药物安全性比拼：免疫治疗和化疗的“毒素”是累积的吗？
近日肺腾病友群内有患者提出疑问：
化疗的毒副作用比较明显，比起来，免疫治疗的毒素都是累积的，到两三个月后才能显现出来？免疫治疗更毒吗？
化疗是肿瘤治疗领域曾经的顶梁柱，直至今日还发挥着重要作用，而免疫治疗作为一种革命性的治疗手段，已得到广泛的应用。深入了解免疫治疗相关不良反应与当下标准化疗相关不良反应在发生率和临床表现上的差异对医生和患者来说都很重要。
上面这位病友对免疫治疗和化疗不良反应的疑问，总结下来主要是两点，一是免疫治疗和化疗不良反应发生率谁高谁低；二是免疫治疗和化疗的不良反应是不是累积的。这些问题不少患者都曾问过，毕竟选择治疗方式时，药物安全性也是重要依据，今天肺腾就跟大家聊一聊这个问题。
大型荟萃分析
免疫治疗不良事件发生率更低
今年刊登在《肿瘤学年鉴中文版-胃肠肿道瘤专刊》上的一篇荟萃分析研究，将从2000年至2019年间Medline（PubMED）、Embase、Web of Science以及Cochrane数据库内相关研究进行系统性回顾，对比了实体瘤免疫治疗和标准化疗的不良反应发生率。
研究结果：研究中，共选取了22项研究，纳入12727名患者。这22项研究中，9项研究为非小细胞肺癌患者，2项研究为小细胞肺癌，1项研究同时纳入了NSCLC和SCLC患者。4项研究是黑色素瘤患者。以尿路上皮癌、胃或胃食管肿瘤，头颈部鳞癌患者为对象的各有两项研究。所有研究的试验组均使用免疫单药，8项研究的研究药物为纳武利尤单抗，7项为帕博利珠单抗，4项研究使用了阿特珠单抗，2项为Avelumab，1项为Tremelimumab。对照组中则根据研究方案选择规定的化疗药或研究者选择的标准化疗方案。
在免疫治疗组，16.5%的患者出现了严重程度≥3级的不良事件，而在化疗组中出现严重程度≥3级不良事件患者占41.09%。接受免疫治疗的患者在总体不良反应发生率、因不良反应中断治疗的比例以及因治疗相关不良反应死亡的比例均较低。
相较于接受免疫治疗的患者，接受化疗的患者出现乏力（25.10% vs 15.83%）、腹泻（14.97% vs 11.13%）、AKI（1.79% vs 1.31%）的频率更高。然而，结肠炎（1.02% vs 0.26%）、肺炎（3.36% vs 0.36%）、甲状腺功能减退（6.82% vs 0.37%）则在免疫治疗组中更为常见。
试验结论：在恶性实体瘤患者中，相较于传统化疗，使用免疫治疗不良反应的发生风险更低。
免疫治疗不良反应多数可逆
免疫治疗也存在一些毒副反应，但相对化疗而言，不良反应的发生率要低得多。患者在免疫治疗的过程中应该始终保持警惕性，对副反应做到及早发现、及早报告、及早处理。
不良反应在人体各系统发生时间不尽相同，大致在用药后1-6个月内发生。
免疫检查点抑制剂包括两类，一类是CTL4单抗，另一类是PD-1和PD-L1单抗。
PD-1抑制剂的毒性出现时间顺序依次为：肝脏毒性＞肺炎＞肠炎＞甲减＞甲亢＞严重皮肤毒性。CTLA-4抑制剂皮肤毒性通常用药2~3周出现，胃肠道毒性用药后5周左右出现，肝脏和内分泌毒性通常在6~7周时出现。
最常见的副反应就是甲状腺功能的减退，它通常表现为乏力，然而患者往往都会表现得没有力气，就诊时，这个症状很容易被忽视。
此外，由于自身免疫系统的改变，不良反应的症状可能会出现在不同的脏器，比如肺、肝、胃肠、皮肤、内分泌等，但总体是比较轻微的症状，如果处理得当，大多数不良反应是可逆的，其中胃肠和肝脏毒性缓解时间较快，内分泌毒性事件需要的缓解时间最长。
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化疗的副作用会累积吗？
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针对开头病友的疑问“化疗副作用会不会随着时间累积”做出解答。
随着化疗次数增加，反应的变化因人而异，因药而异，但总体上有这么几个规律：
（1）如果出现骨髓抑制（中性粒细胞、血红蛋白、血小板下降），那么在化疗方案不变，生活状况（尤其是饮食）不变，体重变化不大的情况下，随着化疗次数增多，副作用经常是渐渐加重的，只有个别情况会有人身体逐渐适应了化疗药的副作用而反应减轻。
（2）同样是出现骨髓抑制，如果化疗后肿瘤得到明显的抑制，身体状况明显好转，尤其是营养被肿瘤掠夺的状况明显得以缓解，那么尽管化疗次数增多，骨髓抑制可能维持不变甚至减轻。
（3）对于一些药物短期副作用，例如呕吐、食欲不好，如果引起了胃肠功能损伤，那么可能逐渐加重，如果没有引起损伤，那么每次可看做独立的，更多的需要根据副作用出现的时间和程度调整下次的副作用预防性用药。
（4）一些时间较长的副作用，例如周围神经炎、溃疡，很可能随着化疗次数增加而加重，如主治医生的处理方法没能缓解，需要去专科治疗。
（5）无法通过检查明确原因的身体疲劳、不适的感觉，这方面在晚期化疗（仅考虑有效的）和术后辅助化疗中往往相反，晚期由于肿瘤得到明显的抑制，症状经常越打越轻，毕竟肿瘤导致严重并发症被削弱了，而术后辅助化疗作为清除可能潜在的残存肿瘤细胞（团），人体并不会因这些残存的“游击队”而有什么明显的并发症，所以只感受的化疗副作用的累计，可能会随着化疗次数增多而感觉症状加重。也正是因为这样，往往术后辅助化疗都需要咬牙坚持。
最后，关于免疫治疗肺腾想要提醒大家，免疫治疗不是最后一根救命稻草，在医生的指导建议下，早用早好，别把它当杀手锏。没有EGFR/ALK基因突变的晚期非小细胞肺癌患者，在首次使用含铂化疗失败或无法耐受的时候应尽早考虑免疫治疗，二线患者无需进行PD-L1检测。