【BJH】Ruxolitinib治疗再攀高峰！国际多中心数据证实其治疗高龄MF患者安全有效
本研究人员分析了来自23个欧洲血液学中心的临床数据库的291例使用Ruxolitinib（芦可替尼）治疗的老年骨髓纤维化（MF）患者的年龄、分子基因型、毒性和生存情况。研究结果显示芦可替尼治疗老年MF患者是安全、有效的，且NGS基因突变检测结果能有效预测老年MF患者预后。
研究背景及目的
MF是费城染色体（Ph）阴性骨髓增生性肿瘤（MPNs）中的一类侵袭性疾病，分为原发性骨髓纤维化（PMF）、原发性血小板增多症（ET）后MF（PET MF）和真性红细胞增多症后MF（PPV MF）。MF发病机制依赖于在JAK-STAT信号通路中导致过度活化的三个“驱动”基因（即：JAK2，CALR，MPL）的突变。超过60％的MF发生于65岁以上的患者；其中65岁至74岁患者约为30％，75岁以上的患者占50％以上。众所周知，老龄是降低所有MPN患者存活率降的风险因素，并且与白血病（AL）转化的发生率增加有关。芦可替尼作为JAK1 / 2抑制剂，可抑制克隆性骨髓增生（JAK2驱动）和促炎细胞因子（JAK1驱动）的释放。前期两项III期临床研究结果显示芦可替尼减少MF相关的脾大和症状的优越性。但目前缺乏针对老龄患者队列研究证实芦可替尼适合在老龄人群中使用。此外，尽管已知老龄与克隆性造血功能的增加相关，但缺乏特征性的分子特征分析。本研究旨在分析芦可替尼在老龄MF患者中的安全性及疗效，并通过NGS分析老龄MF患者中的分子突变情况。
研究方法
本研究人员分析了来自二十三个欧洲血液研究中心临床数据库中的世界卫生组织（WHO）定义的MF患者。受试者包括参加JUMP试验（NCT01493414）或按照前述标准临床实践进行非研究性治疗。本研究共纳入使用芦可替尼治疗的291例MF患者，分析年龄≥65岁时，年龄和分子基因型对芦可替尼治疗反应、毒性及患者生存的影响。另外，通过二代测序（NGS）方法检测69例有可用外周血样品的MF患者在开始芦可替尼治疗前存在其他基因突变的情况。
研究结果
纳入研究患者的基本情况
2011年6月至2016年4月期间，在二十三个欧洲血液中心接受芦可替尼治疗的462例患者包括PMF（n = 249），PET-MF（n = 84）和PPV-MF（n = 129）。其中291例（63%）在使用芦可替尼治疗前年龄≥65岁的MF患者被纳入本研究中，并将这些患者进一步分为年龄65-74岁及≥75岁两组，两组患者在接受芦可替尼治疗前的临床及分子基因基线特征见表1。
表1：不同年龄的临床及分子基因基线特征
MF患者年龄对芦可替尼治疗反应的影响
本研究291例患者中，253名患者的脾脏反应（SR）可评估。在芦可替尼治疗的前3年中，125例（49.4％）脾脏≥5cm的患者至少在一次评估中获得了SR。两个年龄组的总体SR率相当（年龄65-74岁患者组为49.7％，年龄≥75岁患者组为49％，P = 0.92）。类似地，年龄没有影响MF患者在3个月和6个月时SR（65-74岁患者和≥75岁患者在3个月时25.5％ vs 26％，P = 0.93; 6个月时34.8% vs 35.2%，P = 0.95）。总体而言，233例（85.3％）在治疗开始后3年内出现症状反应（SyR，定义为MPN-SAF TSS减少≥50％）。65-74岁患者和≥75岁患者的总体SyR率相当（85.4％vs 86.1％，P = 0.86）。在3个月和6个月时，271例患者中分别有208例（76.8％）和221例（83.7％）可评估患者中的185例患者达到了SyR。
MF患者年龄对芦可替尼相关毒性的影响
本研究中，在芦可替尼治疗期间任何分级的贫血在≥75岁患者中的发生比例更高（98.6％ vs 90.2％, P = 0.04）。然而，两组患者获得输血依赖性贫血的比例相似（31.7％ vs 38.6％，P = 0.33）。283例可评估患者中有158例（55.8％）在治疗期间出现血小板减少，≥75岁患者发病率较高（P = 0.04）。从芦可替尼治疗开始中位随访19.5个月后，282例（32.6％）可评估患者中有92例共发生了116次≥2级感染事件，6、12和24个月的累积感染发生率分别为17％，24.2％和31.1％，但不受年龄的显著影响（P = 0.77）。详见表2。
表2 不同年龄组MF患者，在芦可替尼治疗期间的血液学毒性发生情况
MF患者年龄对芦可替尼治疗停药和预后的影响
本研究共116例（39.9％）患者停用芦可替尼的中位时间为用药12.5个月后。停用的原因包括：疾病进展（22.1％）; 转化为AL（14.2％）; 缺乏治疗反应（13.3％）;感染（11.5％）; 与药物有关的血液学毒性（9.7％）; 心脏病（7.1％）; 出血（3.5％）; 继发（1.8％）; 异基因造血干细胞移植（0.9％）和其他原因（15.9％）。值得注意的是，由于血小板减少或克隆演变耐药而中断芦可替尼治疗的患者与因其他原因中断治疗的患者相比具有更低的存活率（log-rank P = 0.003和P = 0.01）。停用芦可替尼治疗的MF患者比例在≥75岁人群中更高（35.2％vs 47.3％，P = 0.04）；但在调整死亡风险后，芦可替尼治疗中断的在两组MF患者中累积发生率相当（P = 0.77）。共23例患者在芦可替尼治疗中转化为AL，发生的中位时间为16.3个月。85例患者（29.2％）死亡，中位时间为芦可替尼治疗开始后15.4个月，死亡原因包括：骨髓纤维化进展（40％），进展为AL（16.5％），感染（14.1％），心脏病（10.6％），血栓/出血事件（7.1％），异基因造血干细胞移植（1.2％），继发第二肿瘤（1.2％）和其他原因（9.4％）。≥75岁患者的生存率显着低于65-74岁患者（log-rank P <0.001）。 类似地，12个月的无进展生存期（PFS）和无事件生存期（EFS）在≥75岁患者中更差（log-rank P <0.001和P = 0.02）（图1）。
图1 不同年龄组MF患者的预后，与Elderly患者（年龄≥75岁）相比，Older患者（65-74岁）的生存率明显较高
不同年龄MF患者，通过二代测序（NGS）分析的基因突变发生情况及其对结果的影响
本研究中，291例患者中有69例（23.7％）在芦可替尼治疗前进行了NGS检测。具体基因突变发生情况详见图2。
图2 本研究患者的基因突变发生情况
研究人员进一步分析了老年MF患者基因突变情况与临床预后的相关性。MF患者≥4个突变基因与具有较低突变基因数的患者相比，显示出更差的中生存期（OS）（P = 0.02）和PFS（P = 0.04）。值得注意的是，携带AL转化相关的TP53和RUNX1突变的MF患者无AL生存时间（LFS）显著缩短（P = 0.01）。此外，高风险分子（HMR）基因（如ASXL1，EZH2，IDH 1/2）的数量及变异类型与MF患者预后相关。MF患者中<2 HMR突变可以抵消年龄≥75岁对生存的负面影响；实际上，具有<2 HMR突变基因的年龄≥75岁患者具有与≥2HMR突变基因的65-74岁患者的存活率相当。详见图3。
图3 本研究MF患者不同HMR和年龄对预后的影响，总生存期（A），无进展生存期（B）和无事件生存期（C）
研究结论
本研究通过对欧洲多中心血液研究中心数据库大样本老年MF患者分析结果显示，芦可替尼治疗老年MF患者是安全、有效的，对于年龄≥75岁患者预计整体药物相关血液毒性会略有增加，但尚可耐受。此外，NGS基因突变检测在老年MF患者具有显著的预测临床预后的价值。
Palandri F, Catani L, Bonifacio M ,et al. Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis: impact of age and genotype. A multicentrestudy on 291 elderly patients. Br J Haematol. 2018 Jul 16. doi: 10.1111/bjh.15497.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ruxolitinib in elderly patients with myelofibrosis%3A impact of age and genotype. A multicentre study on 291 elderly patients.