Science：区分宿主和微生物组对药物动力学和毒性的影响
瑞士学者Andrew L. Goodman等人于2019年2月8日在《Science》上发表题目为《Separating host and microbiome contributions to drug pharmacokinetics and toxicity》的文章。该研究通过建立药代动力学模型，定量预测微生物组对药物和代谢物的影响。
研究重点总结
肠道微生物群涉及许多医药的代谢，对药物反应和毒性的个体差异性也产生影响。然而，量化微生物对体内药物代谢的贡献是具有挑战性的，特别是在宿主和微生物组进行相同代谢转化的情况下。定量微生物组影响药物代谢的生理，化学和微生物因素可以帮助解释药物反应中的个体差异，并提供个性化医疗的机会。
为了区别微生物组和宿主药物代谢，我们将肠道共生遗传学与gnotobiotics结合起来测量小鼠组织中核苷类抗病毒药物溴夫定（BRV）的代谢，这些组织在一个微生物群编码的酶中发生变化。通过这些测量，我们建立了药代动力学模型，以定量预测微生物组对药物和代谢物的贡献。模型模拟评估口服生物利用度，宿主和微生物药物代谢活性，代谢物吸收和微生物组对药物代谢的影响。为了测试这种方法的一般适用性，我们用苯二氮卓氯硝西泮进行了额外的研究，以定量微生物组对多种代谢途径和转化的药物代谢的贡献。
我们通过哺乳动物和微生物酶证明了BRV转化为肝毒性溴乙烯尿嘧啶（BVU）的过程，并且发现在无菌小鼠中BVU暴露减少，这表明微生物组对血清BVU的影响。通过药物转化测定法鉴定了与BRV代谢相关的肠道细菌和基因产物。这使我们能够建立相似的小鼠模型。口服BRV和不同个体内药物和药物代谢物动力学的定量提供了开发宿主-微生物组药代动力学模型的数据。该模型准确预测血清BVU暴露并量化宿主和微生物组对其药代动力学的贡献。模型模拟揭示了药物，宿主和微生物参数如何影响宿主-微生物组药物代谢。
为了测试这种方法是否适用于其他微生物组代谢药物，我们量化了微生物组和宿主对索利夫定代谢的贡献，其在结构上与BRV相关，但是宿主和微生物组以不同的速率代谢为BVU。我们还量化了微生物组和宿主对通过氧化，硝化还原，葡糖醛酸化和肠肝循环产生的血清氯硝西泮代谢物的贡献。
该研究提供了一种实验和计算方法，以解决宿主和微生物对药物代谢的贡献。定量了解宿主和微生物组编码的代谢活动之间的相互作用将阐明营养，环境，遗传因素如何影响药物代谢，并能够制定量身定制的干预策略以改善药物反应。这种方法也适用于其他异生素，食物成分和内源性代谢物。
图 实验和计算方法，解决宿主和微生物对药物代谢的贡献。对单一微生物药物代谢酶（GNMUT，GNWT）不同的生殖小鼠给予口服药物; 然后在组织中量化药物和药物代谢物动力学。从这些测量开发的微生物组-宿主药代动力学模型准确地预测血清代谢物暴露并解开宿主和微生物组对药物代谢的贡献。
文中主要图片说明
图1. 宿主和微生物组体外BRV向BVU的转化。
图2. GF和CV小鼠的BRV代谢。
图3. 鉴定负责BRV代谢的微生物组编码的酶。
图4. 无菌小鼠模型，用于量化微生物对BRV药代动力学和毒性的贡献。
图5. 宿主和微生物对BRV和BVU药代动力学的贡献的基于生理学的模型。
图6. 模拟化学，微生物和生理参数对药代动力学和其他药物治疗方法的扩展的影响。
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