Nature子刊：迫切需要基于个体肠道菌群的精准膳食补充剂
加州大学Yu-Jui Yvonne Wan和Prasant Kumar Jena于2019年1月15日在《Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology》上发表题目为《Precision dietary supplementation based on personal gut microbiota》的观点。该文章通过阐述近期关于膳食补充剂通过调节肠道菌群改变健康与疾病的研究提出观点，认为肠道微生物群对人类健康起着重要的作用，迫切需要开发基于个体微生物组以及基因组成的精准膳食补充剂和个性化药物，以有效预防和治疗疾病。
文章摘要
在过去的十年中，许多研究揭示了肠道微生物组在疾病发展和治疗中的重要性，包括癌症。因为宿主遗传学和肠道微生物组都可以影响宿主表型和治疗结果，所以迫切需要开发精确医学并基于个体的微生物组个性化膳食补充剂。
文章正文
在Cell的一项新研究中，Singh等人发现，长期（6个月）补充可溶性纤维菊粉（7.5％质量）可改善40％的Toll样受体5（TLR5）缺乏小鼠代谢综合征 ，但令人意外的是，许多相同的小鼠后来发展为黄疸型肝细胞癌（HCC;雄性小鼠占40％，雌性小鼠占20％）1。此外，在具有先天免疫缺陷的其他小鼠系中也发现了HCC，例如那些缺乏TLR4的小鼠。当喂食补充菊粉但不含不溶性纤维素的高脂肪饮食时，10％的野生型小鼠出现了具有炎症和纤维化症状的低分化良好肿瘤。TLR5缺陷小鼠中的菊粉诱导的HCC可以通过消耗产丁酸盐的细菌，抑制肠道发酵和防止胆汁酸再循环来减轻; 但是，这些小鼠不受使用野生型小鼠的交叉培养的保护。此外，长期（9个月）补充100 mM剂量饮用水与丁酸盐（一种菊粉细菌发酵产物），会导致54％的TLR5敲除小鼠肝脏炎症和纤维化，但没有发生肝脏肿瘤。 因此，这些意外的发现表明长期食用菊粉和丁酸盐存在潜在风险，特别是当TLR5缺失时。
大量文献揭示了纤维和短链脂肪酸（SCFAs）2在各种条件下的健康益处（图1）。但Singh等人发表的文章表明，这些膳食补充剂可能具有致癌作用，特别是在免疫功能低下的情况下，这表明个体对膳食补充剂的反应存在差异。该数据还暗示，改善代谢不足以预防TLR5缺陷小鼠或高脂肪饮食喂养的野生型小鼠发生肝癌。相反，Weltkunat等人在2017年发表的另一项研究表明，长期喂养（7.5个月）菊粉（7％）或SCFAs，在野生型小鼠中并未发生肝脏肿瘤。这项研究还发现，是菊粉和SCFAs，而不是瓜尔胶，可改善喂养高脂肪饮食的小鼠的代谢健康3。同样，我们组也没有观察到菊粉对喂食西方饮食的野生型雄性C57BL / 6小鼠的促炎或致瘤作用。此外，我们还发现补充5个月菊粉（6％）逆转了西方饮食诱导的肝脏脂肪变性并恢复神经可塑性（未发表的数据）。脂肪变性和炎症是肝癌发生的危险因素，菊粉可以治疗脂肪变性并改善代谢综合征但促进肝肿瘤发生的潜在机制是有意义的，这需要进一步研究。在Singh等人的研究中，菊粉未诱导直接从Jackson Laboratory购买的TLR5缺陷小鼠发生肝肿瘤，这一发现也很有有趣; HCC仅在三种大学独立培育的接受菊粉的TLR5缺陷小鼠中发现1。因此，表明环境对肝癌发生具有实质性影响。新出现的证据表明，肠道微生物群是消化道内外发生癌变的主要环境病因。类似地，同来自Taconic Farms的小鼠和获得来自Jackson Laboratory的小鼠表型的共同圈养的小鼠相比，来自Jackson Laboratory的C57BL / 6小鼠中皮下B16.SIY黑素瘤的生长可能性小4。该研究的作者得出结论，这种表型差异是由微生物控制的免疫介导。此外，该研究还表明了共生双歧杆菌调节抗程序性细胞死亡1配体1（PD-L1）疗法的功效4。因此，在精确医学中，肠道微生物组似乎比宿主遗传组合物更重要。总之，这些发现表明肠道微生物有助于肝癌的发生并调节癌症治疗的成功。
图1 | 短链脂肪酸对健康和疾病的影响。通过肠道微生物群发酵膳食纤维产生的短链脂肪酸对许多疾病过程有影响。GLP-1，胰高血糖素样肽1。
源自肝胆固醇的胆汁酸不仅可用作消化表面活性剂，还可调节炎症及脂质和糖代谢。通过鉴定胆汁酸受体，包括法尼醇X受体（FXR;主要存在于肝脏和肠道中）和G蛋白偶联的胆汁酸受体（普遍表达），认识到了对这些物质的重要作用5。初级和次级胆汁酸分别由肝脏和微生物酶产生。因此，饮食，肝酶和肠道微生物群影响各种胆汁酸的产生，反过来也会影响全身宿主健康。在Singh等人的研究中，菊粉诱导的HCC与早期胆汁淤积有关，且血清初级和次级胆汁酸，丁酸盐水平和变形杆菌水平升高，表明它们在促进肝癌发生中的作用1。FXR敲除小鼠，其次级胆汁酸水平升高，变形杆菌丰度增加，也会发生自发性脂肪变性，脂肪性肝炎和肝癌的发生6。因此，使用不同的模型，两项研究都表明随着生态失调，胆汁酸合成失调是肝癌发生的病因。然而，在患有由西方饮食消耗和/或FXR敲除引起的脂肪变性和脂肪性肝炎的小鼠中发现了丁酸盐和丁酸盐产生细菌的水平降低7。此外，丁酸盐补充剂可逆转西方饮食喂养的FXR敲除小鼠中易患癌症的脂肪性肝炎7。在另一项研究中，丁酸盐诱导小鼠发生结肠癌，但不依赖于微生物驱动的炎症，可能是通过增加干细胞的产生8。因此，丁酸盐在肝脏和肠道中的炎症和增殖作用可能取决于所使用的动物模型，并需要进一步研究以解决这一明显的矛盾。总之，这些相互矛盾的发现再次强调了个性化膳食补充剂的重要性。
任何内生素或异生素的有益或不利影响取决于剂量，持续时间和宿主遗传。当在动物实验中控制所有变量时，肠道微生物在调节解毒，代谢和免疫中的重要作用变得明显。因此，早期生活中共生微生物的定植可能对疾病风险有很大影响，在怀孕期间保持健康均衡的饮食至关重要。当然，细菌定植也可能受到宿主基因组成的影响，例如TLR5的水平，突出了基因-肠道微生物组相互作用的重要性。
虽然SCFAs，特别是丁酸盐，已经被广泛研究，但仍有许多不明确的问题。作为最丰富的细菌代谢物之一，SCFAs与其他营养素或异种生物的相互作用以及宿主基因对其的影响将是特别有趣和重要的研究。鉴于组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂已成为HCC中有希望的治疗靶点，丙酸盐和丁酸盐的HDAC抑制特性可能与其他药物联合用于肝癌治疗9。
尽管进行了严格的研究，但令人震惊的是，在不同机构培育的小鼠可以产生不同的结果，这在Singh等人的研究中就是如此。微生物组研究需要解决这个具有挑战性的问题。此外，肠道微生物群的组成因性别而异，类似于人类和许多小鼠模型中肝脏疾病的发病率10。在研究中了解在两性中为什么女性受到保护免受代谢疾病和肝癌的影响是关键。此外，与任何其他动物研究一样，需要考虑和解决人类在微生物群研究中的相关性。
总之，由于肠道微生物群对人类健康的重要性，迫切需要开发基于个体微生物组以及基因组成的精准膳食补充剂和个性化药物，以有效预防和治疗疾病。
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