科研 | 肥胖和瘦弱者代谢综合征背后的转录组调控评估
编译：小北，编辑：十九、江舜尧。
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代谢综合征（MetS）在世界范围内盛行，对于心血管疾病以及2型糖尿病有非常重要的影响，已经发展成为一个严重的公众健康问题。代谢综合征包括腹部肥胖、高血压、糖代谢紊乱、甘油三脂升高、高密度脂蛋白降低。受代谢影响的患者同时伴有促炎症和凝血酶原状态。目前许多机制导致代谢综合征的病理状态，但是直接作用的高危因素并不确定。
论文ID
原名：Evaluation of Transcriptomic Regulations behind Metabolic Syndrome in Obese and Lean Subjects
译名：肥胖和瘦弱者代谢综合征背后的转录组调控评估
期刊：international journal of molecular sciences
影响因子：4.183
发表时间：2020年2月20日
通讯作者：Magdalena Paczkowska-Abdulsalam
通讯作者单位：Medical University of Białystok
DOI：10.3390/ijms21041455.
研究介绍
本研究研究者评估了1204个体的代谢是否正常，32个课题被分成四个研究小组，代谢综合征的瘦弱者、代谢综合征的肥胖者，健康的肥胖者、健康的瘦弱者。将全血转录组进行二代测序同时将数据进行功能学分析结果发现，代谢综合征的瘦弱者和代谢综合征的肥胖者患者中上调的基因大多参与炎症反应和凝血过程：粒细胞粘附和血球渗出、凝血酶原激活途径以及凝血系统。健康的肥胖者蛋白合成、线粒体功能障碍和氧化磷酸化显著富集。本研究结果提示代谢综合征与炎症的状态以及不依赖于体重过量导致的血管系统的改变有关。此外健康的肥胖者尽管不符合代谢综合征诊断的标准，但是也表现出低水平代谢异常的中间状态。
结果
1 研究小组的特征
表1依据参与者的身体质量指数（BMI）和代谢健康的状态，参与者被分为四个不同的小组。1204个个体进行了物理检查，然而大多数都符合排除条件。最后每个小组包括8人，所有组的都匹配不同的性别和年龄。组间主要的白细胞类型无差别。受代谢综合征影响的肥胖个体相较于其他组有较高的腰围、BMI、甘油三脂、空腹血糖和较低的高密度脂蛋白。代谢综合征的肥胖者相较于健康的肥胖者空腹血糖水平以及舒张压显著较高。身体组成分析的结果也表明代谢综合征的肥胖者患者相较于健康的肥胖者有较高的脂肪比重，血管和皮下的脂肪组织也明显较高。当比较代谢综合征的瘦弱者和健康的瘦弱者时发现受代谢综合征影响的个体身体脂肪的比重显著较高，尽管两组的BMI值并无差异。健康的肥胖者与健康的瘦弱者相比又表现出胰岛素耐受和HOMA-IR值的显著不同。
2 数据分析
基因表达的差异分析筛选出一组条件依赖性行为的基因。表2展示了经过严格的数据检验和差异倍数（fold change）和显著性差异（P value）对数据进行限定后上调的基因以及下调的基因。在接下来的步骤中，研究者将不同比较组的数据导入IPA软件（信号通路分析软件）进行分析发现，在经典信号通路途径以及疾病功能注释上有明显的富集。
2.1 代谢综合征的肥胖者和健康的肥胖者
依据IPA信号通路的分析结果，代谢综合征的肥胖者的序列结果在炎症和凝结相关的经典信号通路途径中明显富集，主要包括白血球粘附与渗出、凝血系统、内源性凝血酶原激活途径以及整合素信号通路。几个疾病特异性的信号通路例如肝纤维化和动脉粥样硬化信号通路也包括在内。疾病和功能相关分析也表现出与炎症疾病（严重的炎症紊乱和慢性的炎症紊乱）、细胞与细胞信号通路和相互作用（细胞间的凝集和结合）、造血系统的发展和功能（血细胞的凝集、血小板的激活、血液凝固）以及组织损伤（动脉硬化）等过程中富集（表3）。
2.2 代谢综合征的瘦弱者和健康的瘦弱者
代谢综合征的瘦弱者个体中上调的组分表现出与促炎症和促凝血的状态相关（表4），主要包括白血球粘附与渗出、凝血系统以及外在的/内在的凝血酶园激活信号通路。类似的是，IPA信号通路分析的结果显示疾病和功能的注释也包括血小板的激活、凝集和结合、血管内皮细胞的黏连以及血块的形成。
2.3 健康的肥胖者和健康的瘦弱者
IPA信号通路分析的结果显示上调的基因主要参与蛋白合成、细胞生长，参与的信号通路主要包括EIF2信号通路、eIF4和p70S6K信号通路的调节以及mTOR信号通路（表5）。在线粒体异常和氧化磷酸化的经典途径中涉及到的大多数基因在健康的肥胖者相较于健康的瘦弱者发现是上调的。将数据经过疾病和功能的富集分析也发现上调的基因主要参与的过程与肾病（慢性肾疾病）、CVDs（外周动脉/血管疾病）以及线粒体缺陷相关。
讨论
该研究是第一个依据代谢综合征患者的肥胖程度通过第二代测序技术对其外周血基因表达图谱进行分子机制上的差异分析。外周血相较于侵入性的组织活检低风险、易取材。在人体中，血液与每个器官之间都有相互联系，在炎症反应、免疫以及生理稳态中发挥重要的作用。流通的血液中的分子图谱反映出整个器官的病理状态。越来越多的证据表明基因表达在某种疾病的表型或者环境因素的影响下格外显著。此外，研究者在人类九个不同的组织中比较了外周血的基因表达图谱，结果发现超过80%的基因在血液或者其他组织中都表达。因此循环中的血液被认为是诊断的生物标记物，能够对条件下潜在的生物学过程进行监控。另一方面，全血基因组分析的另一个巨大的挑战是过多的免疫球蛋白mRNA，这将降低低表达水平转录本的检测。尽管有一些去除免疫球蛋白的实验步骤，但是其他的RNA数目也显著降低，同时影响了核酸的质量，同样影响样本量有限的序列分析。在本研究中通过增加覆盖率的测序深度来复制去除球蛋白的影响。另一个研究外周血基因表达需要考虑的是RNA的稳定性。有研究称在收集和储存过程中RNA易被降解从而影响转录分析结果。在样本收集后的任何一个步骤例如外周血细胞的准备，在RNA稳定之前都有一段时间的延迟使血细胞暴露在一些使基因表达图谱发生离体改变的因素中，而与研究的条件无关。食品和药物管理局解释了血细胞转录图谱的标准，支持使用PAX基因系统进行全血的收集和RNA的稳定，在本研究中为了保证RNA的高质量以及基因表达图谱的不变采用了PAX基因系统。
结论
本研究通过基因表达图谱表明健康的肥胖者虽然未达到代谢综合征患者的诊断标准，但是他们已经在分子水平受到紊乱的影响，可作为代谢综合征的中间体，值得公众有所认知。
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