肺癌丨精准医疗，EGFR靶点类型解析-复合突变
从目前的临床实践应用来看，肺癌中的主要基因变异包括：EGFR、ALK、HER2、BRAF、MET、ROS1、RET、KRAS（点击阅读）、NTRK、NRG1等。今天我们分享EGFR靶点类型解析-复合突变。
肺癌丨精准医疗，针对EGFR敏感突变的靶向治疗，我们分享了EGFR敏感突变一代二代三代TKI治疗的临床研究，耐药机制，联合治疗以及辅助治疗。接下来我们将陆续回顾EGFR18外显子，19外显子，20外显子，21外显子，EGFR“遗珠”（EGFR KDD，EGFR融合），EGFR胞外域（EGFR ECD），复合突变等研究现状。
doi: 10.21037/tlcr.2016.06.04
复合突变指两种及以上不同类型的EGFR突变同时出现。复合突变的发生机制尚不明确，有学者提出，其可能的发生原因为某些少见EGFR突变类型单独出现时不足以导致肿瘤发生，而与其他突变类型复合出现才足以启动癌变。
临床上EGFR复合突变的NSCLC患者不少见，在EGFR突变总数中的发生率约3%-7%，因此明确不同EGFR复合突变类型对TKIs 的敏感性对指导临床用药至关重要。不同EGFR复合突变类型对TKIs敏感性不同，故疗效也各有差异。
含19del或L858R的复合突变类型最常见，此突变类型对TKIs的疗效反应与19del/L858R单突变相似；Keam等的研究中，EGFR-TKIs治疗含19del或L858R的复合突变类型的NSCLC患者的临床疗效与19del/L858R单突变患者差异不大；且与不含19del或L858R的复合突变类型相比，包含19del或L858R的复合突变的患者对吉非替尼的ORR明显更高（83% vs 29%），mPFS（12.7个月vs 4.9个月）和mOS（24.7个月vs 12.3 个月）也更长。
但是相较之下，EGFR-TKIs治疗包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的复合突变类型患者的疗效相对较差（mPFS在8.0个月左右）。而与常规化疗患者相比，EGFR-TKIs 一线治疗除EGFR原位T790M/突变或exon 20插入突变的少见复合突变患者的中位PFS 可延长6.1个月，因此，一代TKIs可以用作除包含原位T790M/突变或exon 20 插入突变的少见EGFR复合突变类型的晚期NSCLC患者的一线治疗方案。
其余EGFR少见突变类型如G719X、S768I、L861Q等鲜少单独出现，多以复合突变的形式存在，例如，G719X S768I、G719X L861Q共突变的发生率约占G719X突变总数的24.5%和8.2%。多项研究均提示，G719X、L861Q、S768I单突变的NSCLC患者对一线TKIs的ORR、DCR差异不大， 但明显低于G719X L861Q、G719X S768I 复合突变类型的患者，mPFS和mOS亦均更短。其余少见的复合突变类型如D761Y/L747S/T854A，复合耐药突变类型为获得性非T790M耐药突变，三代TKIs临床疗效更优。值得注意的是19del L858R这类复合突变对TKIs疗效一般并不好，ORR很低，PFS也很短，所以这类患者建议用培美曲塞为基础的化疗。
L858M L861Q、L858R K860I、K860I L861Q、R776H L858R、R776H L861Q、R776H G719A、R776H G719S、R776G L858R、L833V H835L、Q701L I706T G719S、L858R L718V、L858R G873E、Q701L I706T G719S、L858R A871E、R831C L861R、V834L L858R、K860I L858R、L858R 21A871G、L858R G873Q、L858R L833V、S768I V769L、Q787Q L858R、E709A G719S、E709A L861G、L747S G719C等；
L833V H835L
L833V H835L是指21外显子第2497位T>G杂合（L833V）和第2504位A>T杂合（H835L）的双突变（下图）。
病例：患者，男性，89岁，因“胸闷6月、渐进性体重减轻”入院。既往有轻微吸烟史，每年三包，已戒50余年。胸部CT检查发现，双肺转移性结节考虑，其中最大的为1.5*1.3cm，位于右肺下叶。经CT引导下穿刺活检，病理诊断为非小细胞肺癌伴肺内转移，考虑到患者高龄予以吉西他滨单药化疗5个周期，化疗结束后6个月疾病进展。改用吉非替尼250mg/d作为二线治疗，在给药8周后复查胸部CT，右肺结节几乎消失（下图）。之后由于严重的干皮症和不适，吉非替尼减量至每隔一天250mg，经过34周的治疗后，疾病进展。
DOI: 10.1200/JCO.2010.33.5802
E746V L747P、P694S T710A、R831H L861Q、T847A G863S、R850D L858R、L858R A859T、L858R V843I、S695N I706T、G719S L747S、N771_H773dupNPH V774Nfs*126、V769_D770insDNP H773*fs*27、E709G G719C、E709H G719C、E709K G719A、E709K G719C、E709K G719S、E709K L858R、E709V L858R。
V769L S768I、E746_A750del P772_H773insGT、P772_H773insGT E746_A750del、E746_A750del H773delinsPNPY、L747_E749del A750P、F712I L747_P753delinsS、L858R E711Q、L858R R803W、L838V L858R、E746_A750del L858R E711Q、E746_A750del L747_T751del、E746_A750del L858R、E746_A750del H773delinsPNPY、E746_A750del A729S、L858Rfs*45 L858R、L858R A871G、L858R L838V 、L858R V689M、L858R S768I、L858R R776C、S811F L858R、S811F L858R、R776C L858R、G724S S768I V769M、G724S S768I、L861Q R776C、L861Q R776H、L833F L861Q、E709A G719C、E709A L858R、E709G L858R等。
链接：
本文作者