站在巨人的肩膀上——从牛痘到mRNA疫苗
2008年9月，宾夕法尼亚大学的Katalin Karikó、Drew Weissman和他们的同事，用核苷类似物修饰信使RNA（mRNA）。
这些修饰稳定了该分子，并消除了其诱导先天免疫的能力，从而使mRNA成为一个疫苗接种的有希望的替代工具。
根据两项大型安慰剂对照研究得出的安全性和有效性数据，美国食品药品管理局（FDA）于2020年12月颁布了两种mRNA疫苗的紧急使用授权，用于预防COVID-19。
01
第一个与疫苗有关的进展
第一个与疫苗有关的进展发生在1796年，当时在英格兰南部工作的医生Edward Jenner发现，动物病毒（牛痘）可以预防人类天花病毒引起的疾病。
此时距离病毒被确定为疾病的病原体，可能还有一百年，尽管如此，通过接种疫苗预防传染病的观念还是诞生了。
据估计，天花这种疾病在20世纪造成了3亿多人死亡，而Jenner的工作最终让人类消灭了天花。
利用动物病毒预防人类疾病的策略今天仍在继续，比如一种轮状病毒疫苗就来源于一种牛病毒株。
02
第二次突破进展
第二次突破发生在第一次突破后近一个世纪。
1885年，Louis Pasteur发现实验性接种狂犬病病毒的兔脊髓在干燥15天后不再具有传染性。
1885年7月6日，一个9岁的男孩Joseph Meister来到了Pasteur的实验室，他在两天前被一只疯狗袭击。
Pasteur用干燥的兔脊髓悬浮液进行了接种，挽救了Meister的生命。
狂犬病，一种死亡率几乎为100%的疾病，现在已经可以预防了。
Pasteur为使用物理或化学灭活病毒制备疫苗打开了大门。
在20世纪，依靠灭活病毒取得显著成功的包括Thomas Francis在20世纪40年代早期开发的流感疫苗、Jonas Salk在20世纪50年代中期开发的脊髓灰质炎疫苗，和Philip Provost、Maurice Hilleman在1991年开发的甲肝疫苗。
03
疫苗学的第三个重大进展
疫苗学的第三个重大进展发生在1937年，当时Max Theiler通过在小鼠和鸡胚中连续传代的方式减弱了黄热病病毒的毒力。
通过迫使病毒在非人类细胞中生长，Theiler在病毒中引入了一系列盲目的基因改变，使其不太可能致病，但仍然能够感染，诱导保护性免疫。
由于这项工作，Theiler被授予1951年诺贝尔生理学或医学奖。
Theiler黄热病疫苗的衍生物至今仍在使用。
20世纪后半叶，用他的技术开发的减毒活疫苗出现了爆炸式的增长。
20世纪60年代初，曾在纽约洛克菲勒基金会（Rockefeller Foundation）泰勒实验室受训的Albert Sabin，通过在猴肾和睾丸细胞中连续传代来削弱脊髓灰质炎病毒，制备了一种脊髓灰质炎疫苗。
其他减毒活疫苗紧随其后，包括麻疹疫苗（1963年）、腮腺炎疫苗（1967年）、风疹疫苗（1969年）、水痘疫苗（1995年）和轮状病毒疫苗（2008年）。
04
第四次突破进展
第四个突破发生在1980年，当时斯坦福大学的生化学家Richard Mulligan和Paul Berg发表了他们的实验结果.
其中包括用大肠杆菌（Escherichia coli）基因转染猴肾细胞，从而使哺乳动物细胞产生细菌蛋白。
重组DNA技术诞生了。使用病毒基因表达系统制成的疫苗含有纯化的表面蛋白，这些蛋白包括乙型肝炎病毒（1986年）、人乳头瘤病毒（2006年）和流感病毒（2013年）。
多种疫苗相继问世
在美国，取得成功的疫苗有很多。
例如，Salk的脊髓灰质炎灭活疫苗问世后，脊髓灰质炎的发病率从1955年的29000例下降到1962年的不到900例。
20世纪60年代初，随着Sabin减毒活疫苗的引进，脊髓灰质炎在美国被消灭。
自2006年获得批准以来，牛-人重组轮状病毒疫苗实际上已经消除了轮状病毒，每年可预防75000例相关住院和60例死亡。
在2019~2020流感季，流感疫苗在美国预防了752万例感染、369万例就诊、105000例住院和6 300例死亡。
其他减毒活疫苗也同样重要。
麻疹疫苗几乎消灭了麻疹病毒，这种病毒以前在美国每年造成200万至300万人感染、5万人住院和500人死亡；
腮腺炎疫苗大大降低了腮腺炎的发病率，这种疾病曾经是获得性耳聋的最常见原因之一；
风疹疫苗预防了风疹暴发，该病原来每年造成多达2万例先天性风疹综合征和5 000例风疹相关的自然流产；
水痘疫苗显著降低了水痘相关的发病率和死亡率，水痘原来的年住院率超过9000例，死亡100例。
此外，自20世纪90年代初开始给新生儿常规接种乙肝疫苗以来，10岁以下儿童的乙肝病毒感染率已从每年约1.8万下降到几乎为零。
现有疫苗的全部好处尚未在全世界实现，但已经取得了重大进展。
1988年，当世界卫生组织（WHO）决心根除小儿麻痹症时，全世界有35万新发病例。
到2020年，Sabin疫苗的使用已使WHO六个地区中的五个地区消灭了野生型脊髓灰质炎病毒。
三种脊髓灰质炎病毒中的两种现已在全球被消灭，WHO的行动预计已经使得1800万人免于永久性瘫痪。
更重要的是，在2000年至2018年间，大约2 300万麻疹死亡病例通过接种疫苗得以预防。
目前WHO的194个成员国中有173个国家使用了风疹疫苗，使全球风疹病例从2000年的67.1万例减少到2019年的49万例。
轮状病毒减毒活疫苗正在对抗一种曾经每年杀死50多万婴幼儿的病毒。
1918年，当时的流感病毒导致大约5 000万人死亡，现在，世界面临着自1918年以来最具破坏性的大流行COVID-19。
截至2021年1月，SARS-CoV-2病毒已在美国造成50多万人死亡，在全世界造成250多万人死亡。
疫苗再次成为公共卫生对策的一个重要组成部分。
全世界有180多个研究机构和100多家公司参与到了疫苗开发工作中，用于制备疫苗的每一项策略都是针对SARS-CoV-2而提出的。
新技术也在使用。随着最近mRNA疫苗的批准，我们已经进入了疫苗学的第五个时代。
这类疫苗不含病毒蛋白；相反，这些疫苗使用mRNA、DNA或病毒载体，向细胞提供如何制造病毒蛋白的指令。
这些新平台能否比传统方法更快地制造出安全、有效、可扩展的疫苗？
SARS-CoV-2大流行就是对其的关键考验。
如果它们通过了这一测试，下一个任务将是实现公平、有效的疫苗分发——这将是一个更大的成就。