非病毒载体的CAR-T产品临床前数据公布，持久性应答更明显且治疗效果显著
2020 年 6 月 22 日，生物制药公司 Precigen 公布了其创新性研究 PRGN-3005 UltraCAR-T® 产品在顺铂耐药型晚期卵巢癌患者中的临床前数据。临床前数据显示：在小鼠体内单次注射 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞比传统 CAR-T 细胞具有更明显持久性应答且治疗效果显著。
具体表现为，所有经 PRGN-3005 处理的小鼠体内卵巢肿瘤消失，三个月后再次对这些小鼠进行卵巢肿瘤试验（以模拟肿瘤复发），发现肿瘤再次消失，无需额外注射 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞。这些数据表明 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞具有长期在体内存活的潜力，且具备持久的抗肿瘤能力，可避免肿瘤再次复发。
视频 | 传统 CAR-T 细胞在体外长期培养中难以抑制侵袭性实体瘤细胞的生长（绿色荧光蛋白为肿瘤细胞），这与它们持久存留能力有限有关。UltraCAR-T 细胞则表现出对肿瘤细胞的持续杀伤并抑制肿瘤的生长，从而体现了其持久抗肿瘤反应的潜力。（视频来源：Precigen 官网）
据了解，PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞利用的是非病毒 Sleeping Beauty 系统，该系统可快速个性化制备目标免疫细胞。经过 Sleeping Beauty 系统改造后的质粒 DNA 可稳定插入 T 细胞，形成 UltraCAR-T 细胞。UltraCAR-T 细胞可以表达嵌合抗原受体 CAR、膜结合 IL-15（mbIL15）分子和“安全开关”。在体内存在肿瘤抗原时 mbIL15 表达可增强 UltraCAR-T 的扩增并防止其衰竭，从而体现出更持久的抗肿瘤应答。
图 | UltraCAR-T 细胞（来源：Precigen 官网）
与传统的 CAR-T 细胞相比，制备 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞有两个特点：一个是非病毒载体，另一个是能快速生产。传统制备 CAR-T 细胞的方法包括使用病毒载体和体外细胞扩张，会导致成本很高且等待时间较长。
对于非病毒载体 CAR-T 细胞治疗产品的研究，国内速度也很快。2020 年 1 月，上海细胞治疗集团以 CD19 为靶点的 CAR-T 细胞治疗新药 “非病毒载体 CD19 CAR-T 细胞注射液（BZ019）” 率先获得 IND 受理，成为国内非病毒载体 CAR-T 细胞治疗产品的首个 IND 受理案例。4 月 11 日，BZ019 正式获得临床试验许可。BZ019 非病毒载体使用的也是质粒 DNA，其稳定性相比病毒载体系统的 RNA 病毒更高，而成本只有病毒载体的 1/10。
全球大约每年有接近 30 万女性被确诊为卵巢癌，其中中国约有 5.2 万。由于早期卵巢癌通常没有明显症状，通常在晚期才被诊断出来，但此时癌症已经扩散，5 年存活率会大大降低。根据全球知名市场调研公司 GlobalData 数据预测，全球卵巢癌市场预计在 2028 年将达到 67 亿美元。
目前针对卵巢癌主要的治疗方法是手术、化疗和放疗。但大多数晚期患者会在手术和化疗后 18 个月内复发，最终导致化疗耐药。
基于 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞的临床前结果，FDA 批准了 Precigen IND 申请。目前，首个针对晚期卵巢癌的 PRGN-3005 UltraCAR-T 细胞疗法 I 期临床试验正在进行中。
目前，全球范围内已有两款 CAR-T 细胞治疗产品获批上市，分别是凯特制药（Kite Pharma）的 Yescarta 和诺华（Novartis）的 Kymriah，这两款 CAR-T 细胞治疗产品均靶向 CD19 抗原。Yescarta 可用于成年人 B 细胞淋巴瘤（LBCL）治疗，Kymriah 可用于儿童和年轻成人（2 至 25 岁）的急性淋巴细胞白血病（ALL）及成年人 B 细胞淋巴瘤的治疗。Yescarta 使用的是逆转录病毒载体，Kymriah 使用的是慢病毒载体（早期慢病毒载体包括 HIV-1 型和 HIV-2 型载体系统）。不论是逆转录病毒载体还是慢病毒载体，都改造自逆转录病毒科病毒。
“我们很高兴能够分享 PRGN-3005 的临床前数据，这些数据让 Precigen 获得了 IND 的批准和 I 期临床试验的启动，”Precigen 总裁兼 CEO Helen Sabzevari 博士说：“我们期待在 2020 年下半年分享 PRGN-3005 首个临床数据。”
参考：
https://www.biospace.com/article/releases/preclinical-data-for-prgn-3005-ultracar-t-demonstrate-superior-expansion-and-persistence-of-ultracar-t-compared-to-traditional-car-t/
-End-