【学术园地】终末期肝病营养代谢特点
作者单位： 北京市 解放军第302医院肝衰竭诊疗与研究中心
肝脏是人体物质代谢最重要的器官。终末期肝病(end stage 1iver disease，ESLD)泛指各种慢性肝脏损害所导致的晚期肝病阶段，其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求。在大多数情况下，ESLD大致相当于失代偿期肝硬化及其所致的慢性肝衰竭[1]。由于终末期肝病患者肝功能严重受损，机体会出现复杂的营养和代谢功能紊乱及不同程度的蛋白质-能量营养不良(protein-energy malnutrition，PEM)。研究发现，大约有90%慢性肝衰竭患者存在相应的PEM[2]。营养和代谢损害是终末期肝病患者的重要并发症之一，并能反过来影响肝病的发生、发展和预后，两者互为因果、形成恶性循环[3]。终末期肝病营养代谢紊乱的发生机制复杂，多种因素相互影响，具体机制尚未完全明确。本文从营养物质摄入、能量代谢改变、三大供能物质、维生素及微量元素代谢异常角度出发，讨论终末期肝病营养代谢的特点。
1 终末期肝病患者营养物质摄入不足
终末期肝病患者常伴有严重的消化道症状。食欲下降和营养物质摄入不足是导致营养不良的重要原因之一。镁、锌等微量元素缺乏可导致味觉异常，影响食欲。自主神经障碍导致的胃轻瘫、肠蠕动延迟，可导致营养物质消化吸收延缓[4,5]。肝脏解毒能力下降，大量代谢产物在体内的蓄积导致胃肠道功能紊乱，胃肠黏膜水肿及肠道菌群失调，严重影响营养物质的消化吸收。在胆汁淤积时，肠道内胆汁浓度不足可影响脂溶性维生素（维生素A、D、E）的吸收。为警惕肝性脑病的限蛋白饮食、因腹水及周围水肿的限钠饮食以及住院期间相关检查（腹部超声或胃镜）的禁食要求，这些医源性饮食结构的改变也是导致营养物质摄入不足的因素之一。
2 终末期肝病患者的能量代谢改变
终末期肝病患者会出现复杂的能量代谢异常，并进一步加剧营养不良[6]。关于肝病患者的能量代谢问题报道不一。有研究发现部分肝病患者会出现不明原因的高代谢状态，在疾病的早期及急性期阶段即可出现。肝衰竭患者高代谢状态发生率为18%～34%[7]。高代谢并不是终末期肝病患者的最佳代谢状态，高代谢状态患者更容易出现体质量下降、营养不良，具有更高的病死率，预后差，其发病机制目前尚不完全清楚，研究认为可能与高动力循环及交感神经异常兴奋有关。部分慢性肝衰竭患者基础代谢率较正常人下降，低代谢是机体自身调整的结果，这种低能量代谢状态可能是对机体保护的一种反应[8]。若患者代谢状态由高代谢转为低代谢，则有利于机体功能的恢复，若持续高代谢状态且长时间得不到纠正，往往提示预后不良[9]。
3 三大供能物质代谢异常
肝脏是葡萄糖、脂肪和蛋白质三大供能物质代谢的中枢器官。由于终末期肝病肝功能严重受损，会导致三大供能物质代谢紊乱。
肝脏在维持机体正常糖代谢及血糖动态平衡过程中具有重要作用。肝衰竭患者葡萄糖代谢紊乱可表现为空腹低血糖、糖耐量减退或肝源性糖尿病[10]。空腹低血糖发生机制涉及：肝细胞的大量坏死，导致肝糖原储备耗竭，加之肝细胞内葡萄糖-6-磷酸酶活性下降，残存的少量肝糖原不能分解为足够的葡萄糖以满足机体的需要；在肝功能下降时，肝脏将非糖物质转化为糖原的能力下降，不能及时进行葡萄糖供给[11]。研究发现，在肝衰竭患者，低血糖发生率及其严重程度与病死率成正相关[12]。糖耐量减退是由于肝功能下降时，肝细胞对葡萄糖的摄取和处理能力降低，肝脏对抗胰岛素激素（胰高血糖素及生长激素）灭活作用减弱，加之胰岛素受体异常，出现胰岛素抵抗，病情严重者可发生肝源性糖尿病[13]。另外，有研究发现，由于肝糖原储备下降，葡萄糖分解供能不足，肝病患者禁食一夜后，脂肪及蛋白质分解代谢会相应增加以满足机体对能量的需求，这种营养物质底物氧化模式的改变与正常人禁食3天的营养代谢状态相似，会引发呼吸商降低并严重影响预后[14.15]。研究发现，夜间适当补充复合碳水化合物比白天单独能量补充更能有效地影响底物利用率及氮储留，减少脂肪和蛋白质的消耗，改善营养状态[16]。
由于终末期肝病患者肝脏合成能力下降，在脂类代谢方面主要表现为血清总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triacylglycerol，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterin，LDL-C）水平下降，载脂蛋白（apoprotein，Apo）A1和Apo B含量降低，并且与疾病的严重程度呈正相关[17,18]。部分肝衰竭患者出现葡萄糖氧化利用障碍，脂肪分解代谢增强，导致血浆游离脂肪酸、甘油和酮体水平升高，严重时可出现酮症和代谢性酸中毒。多不饱和脂肪酸缺乏在慢性肝病患者中较常见，但具体原因未明[19]。研究发现多不饱和脂肪酸缺乏可增加细胞膜的流动性及第二信使（包括类二十烷酸）的释放，是酒精性肝硬化患者病死率增加的独立危险因素之一 [20]。
研究发现Child-Pugh A级肝硬化患者蛋白质氧化率与正常人接近。Child-Pugh B级肝硬化患者蛋白质氧化率出现下降，脂肪动员增加，可能与机体转向蛋白保存机制相关。随着病情的进一步发展，当进展至Child-Pugh C级时，机体自身保护机制被打破，蛋白质氧化率则出现升高，机体储存的蛋白质被动员分解[21]。处于高代谢状态的终末期肝病患者蛋白质代谢表现为合成与分解速率均明显加快，并且分解速率大于合成速率，蛋白质病理性代谢增快可进一步加剧蛋白质营养不良[22]。终末期肝病患者肝脏合成能力下降, 血清白蛋白合成量减少，可导致低白蛋白血症，影响血浆胶体渗透压及某些激素、微量元素相关生理活动[23]。当出现肌肉消耗和体细胞质量减轻时，提示病情加重，则需要更多的蛋白质补充以支持体内氮平衡[24]。
在肝功能衰竭时，氨基酸代谢谱也会出现异常。研究发现，当肝性脑病发生时，芳香族氨基酸（aromatic amino acid，AAA），如苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸，与支链氨基酸（branched chain amino acid，BCAA），如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等比值可由正常的3.0～3.5下降到1～1.5，并且与肝性脑病的严重程度密切相关。在急性肝功能衰竭时，BCAA/AAA比值下降主要是由肝细胞坏死导致AAA释放入血，同时肌肉组织对BCAA的摄取及利用增加有关[25]；在慢性肝功能衰竭时，BCAA/AAA比值下降主要涉及两方面：其一，肝功能下降，AAA不能被肝脏分解而在血液中积聚，血高氨基酸刺激胰岛α细胞分泌胰高血糖素，高胰高血糖素刺激肌肉分解，释放AAA，进一步加剧血AAA水平的升高。其二，肝功能下降加之门脉侧支循环形成时，肝脏对胰岛素灭活作用减弱，产生高胰岛素血症，可促进肌肉组织对BCAA的摄取，使BCAA浓度下降。以上两种因素导致慢性肝衰竭患者血浆BCAA/AAA比值下降明显。血浆氨基酸比例的变化可对脑脊液氨基酸含量产生影响[26]。BCAA、AAA竞争血脑屏障的同一氨基酸转运体，当BCAA/AAA比值下降时，AAA进入脑脊液含量增加，氨基酸谱紊乱，正常代谢发生障碍，苯丙氨酸和酪氨酸可转化为假性神经递质，使大脑兴奋冲动受阻，色氨酸代谢产物5-羟色胺是一种抑制性中枢神经递质，以上因素均参与肝性脑病的发生与发展[27]。
4 维生素和微量元素代谢异常
虽然机体维生素和微量元素含量很少，但与机体各项生理机能密切相关，其代谢异常会导致生理机能紊乱，并加重肝病的进展。
肝脏合成维生素D，同时也是维生素D作用的靶器官，体内正常维生素D水平对肝脏有保护作用。慢性肝病患者体内维生素D水平低于健康人群，可能与肝功能异常导致维生素Ｄ代谢受损及细胞色素p450的多态性有关。维生素D受体（vitamin D receptor，VDR）是维生素D进入细胞发挥作用的通道。研究发现在肝功能衰竭时，肝细胞及肝脏炎症细胞VDR表达量明显上调，可能参与了肝衰竭的发生、发展。维生素E是体内最主要的抗氧化剂之一。许多临床研究发现肝病患者体内维生素E浓度和维生素E/脂质比值均低干健康人群，且补充维生素Ｅ能有效降低慢性肝病患者体内转氨酶水平，对肝病的治疗具有积极意义。肝脏是维生素B12储存及生物利用的主要场所。肝功能受损时血清维生素B12水平升高，但其相关机制尚不清楚[28]。研究发现严重的酒精性肝病患者肝脏组织储存维生素B12和钴胺素转运蛋白的能力下降，推测维生素B12升高可能与此有关。维生素B12高水平与肝细胞受损程度成平行关系。因此，血清维生素B12可成为预测肝脏损害严重程度及预后的指标[29]。
肝脏与微量元素代谢的关系也极为密切。研究发现，在终末期肝病时，由于与微量元素相关结合蛋白发生了合成紊乱，体内血清锌、钙、镁、铁含量也出现不同程度的下降，铜含量蓄积[30]。微量元素异常可导致内分泌系统紊乱，并进一步加重肝脏病变。有些微量元素参与能量代谢途径中关键酶的构成，其异常进一步加重了能量代谢异常，加重营养不良。
我国终末期肝病患者主要以乙型肝炎相关慢性肝衰竭为主，大部分患者存在肝硬化基础，在肝衰竭发病前，已存在营养不良现象。酒精性肝损害患者营养不良发生率更明显。终末期肝病营养不良与并发症的发生及预后明显相关[31]。营养不良的肝病患者感染、肝性脑病、腹水和静脉曲张破裂出血等并发症的发生率更高。因此，在相应的情况下，对终末期肝病患者进行个体化、合理的营养支持不仅能满足患者的能量需求，促进肝细胞的修复和再生，并能降低并发症的发生，改善预后。
本文选自《实用肝脏病杂志》
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