专家论坛｜范建高 郑明华：代谢相关脂肪性肝病慢加急性肝衰竭的过去、现状与未来
1980年，Ludwig等[1]首次将病理学表现为酒精性脂肪性肝炎但无过量饮酒且无其他可以导致脂肪性肝炎的异质性疾病定义为原发性非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。1986年Schaffner和Thaler教授[2]将NASH的临床病理谱拓展为以显著肝细胞脂肪变为特征的脂肪性肝病，提出了非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的概念。近年来，越来越多的研究发现这一排他性的诊断存在较多局限性，仅根据有无饮酒史对患者进行分类管理严重影响临床决策和延误患者及时治疗[3-5]。
最近，以Eslam等[6-7]学者为首的国际脂肪肝专家小组倡议将NAFLD的疾病命名更改为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。肝脏组织学或者影像学表现提示脂肪肝的患者，若合并超重/肥胖、2型糖尿病或代谢功能障碍等其中一项即可诊断为MAFLD[8]。目前关于MAFLD相关慢加急性肝衰竭(ACLF)(MAFLD-ACLF)的认识源于既往有限的NAFLD相关ACLF的研究报道。临床工作者对MAFLD这一新概念的认识不足，存在部分患者被误诊或者漏诊，可能导致患者缺乏相应的早期干预和病因治疗，使其无法获得良好的临床结局。2020年NAFLD的更名和MAFLD的新定义是肝脏病学领域的重大变革突破，将更有利于提高临床诊疗的准确性和更深入的基础研究[9]。
1ACLF定义及分型
我国《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[10]定义ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深(血清胆红素≥10倍正常值上限或每日上升≥17.1 μmol/L)、凝血功能障碍(PTA≤40%或INR≥1.5)为肝衰竭表现的综合征，可合并包括肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。同时根据不同慢性肝病基础分为3型，A型: 在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF; B型: 在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生; C型: 在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。我国及亚太肝病学会指南[11]同时强调了早期肝活检组织学检查对鉴别诊断和判断预后的重要性，肝活检有助于明确基础的慢性肝病和急性肝损伤的原因，可以准确判断肝纤维化分期及有无肝硬化，有助于鉴别ACLF与肝硬化急性失代偿。
2MAFLD-ACLF的临床研究
尽管目前关于MAFLD-ACLF的相关研究非常少，但临床上MAFLD-ACLF患者并不少见，其中包括一部分已知原因的肝衰竭患者，如药物、酒精或病毒等病因造成的急性肝衰竭，可能都是在MAFLD的基础上进展为ACLF。
Mahmud等[12]的一项纳入80 383例肝硬化患者的回顾性分析发现，1年中NAFLD引起的ACLF发生率为0.34%，虽然NAFLD-ACLF发病率较低，但28 d和90 d病死率分别高达51.0%和73.5%，而酒精性肝病(ALD)相关ACLF患者28 d和90 d病死率仅分别为39.1%和50.5%，乙型肝炎相关ACLF分别为30.6%和47.2%。提示NAFLD患者一旦发生ACLF，其临床结局和预后更差。Axley等[13]通过回顾性分析美国2006年—2014年间发生ACLF的112 174例住院患者数据发现，NASH相关肝硬化是ACLF最主要的病因。近年来，NASH相关肝硬化患者ACLF发病率增长了63%，而同期酒精性肝硬化和其他病因相关ACLF分别仅增长了28%和25%，病毒性肝硬化相关ACLF在研究期间则没有明显变化。另外，接近一半的入院诊断为隐源性肝硬化患者的病因是NASH，这类患者的住院费用和住院时间呈持续增长趋势。最新的相关研究数据[14-15]显示，在美国肝移植候选队列中，以ALD和NAFLD为病因进行肝移植手术的患者人数接近30%，NASH相关失代偿性肝硬化和肝细胞癌的发病率在逐年递增，从而导致更多NASH相关ACLF患者需要住院和肝移植治疗。
尽管MAFLD与NAFLD患者群体在流行病学上具有高度的相似性[16-17]，但MAFLD的疾病进展性更为显著[18-20]。目前MAFLD患者人数约占全球总人口的25%[21]，预计2030年将达到33%[22-23]。如果不能及早进行确诊并加以干预，在未来MAFLD将成为肝癌、肝衰竭和肝移植最常见的病因[24]。
3MAFLD-ACLF的发病机制
MAFLD-ACLF的发病机制目前仍不清楚，而MALFD从肝脏病理学的角度上与NAFLD和ALD的特点具有高度相似性[25-26]，推测MAFLD-ACLF最常见的诱发因素是感染，其次是饮酒、消化道出血、肝炎病毒激活和药物性肝损伤等[27]，以全身炎症高反应性和全身代谢紊乱为主要临床特点[28]。患者体内的高炎症反应可能表现为血清内促炎细胞因子水平的明显增高和免疫细胞活化标志物表达的明显上调，同时合并更为复杂的病理生理过程，而全身代谢功能紊乱主要表现为血液中甘油三酯水平升高、高密度脂蛋白水平下降、血糖调节功能受损、胰岛素抵抗指数升高和超敏C反应蛋白升高等。MAFLD-ACLF与ALD和NAFLD相关ACLF发病机制的异同点仍需大量临床数据分析和基础实验研究来探讨。
4MAFLD-ACLF治疗
关于MAFLD-ACLF的治疗方案目前没有统一的标准，根据其他病因所致ACLF的临床治疗经验[27]，目前的诊疗方案主要包括去除诱发因素和危险因素以及治疗基础肝病与并发症等方面，肝移植也是MAFLD-ACLF的最佳治疗方式[29]。
4.1 控制诱发因素
因细菌和病毒感染可能是MAFLD-ACLF最常见的诱发因素，所以患者入院后应立即接受病原学和脓毒症的筛查。若诊断ACLF合并细菌感染，应及时合理使用抗生素治疗[30]。对于全身高炎症反应患者，目前尚无特效药物，可尝试在ACLF早期使用皮质类固醇以抑制ACLF带来的高炎症反应，但目前仍有争议[31]。
4.2 治疗基础肝病
MAFLD以体内代谢紊乱为主要特点，同时常常伴有肥胖、糖尿病或高脂血症等代谢性疾病和心血管疾病，需要重视代谢相关危险因素和心血管危险因素及并发症的有效预防和控制。
ACLF患者的治疗原则以卧床休息为主，同时患者机体处于高度炎症反应过程，需要大量能量来维持高代谢状态以对抗炎症作用。因此，在ACLF对症支持治疗的同时，针对基础肝病的病因及合并症的治疗也同样重要。对于MAFLD患者需通过严格的饮食控制和科学的生活管理方式，避免高脂高糖的摄入，需要有效控制血压、血脂、血糖和可能并存的高凝状态，兼顾减少肝衰竭和心脑血管事件的发生。
4.3 肝移植
肝移植目前是各种原因所致的ACLF最佳治疗选择[29, 32]，我国肝脏供体十分匮乏，关于MAFLD-ACLF肝移植的时机和指征尚无统一标准，缺乏MAFLD-ACLF患者肝移植长期预后的研究资料。美国一项88例NASH相关肝硬化肝移植受者的长期随访研究[33]发现，这些受者在肝移植后NAFLD复发率高，并且常发生在肝移植后5年内，在34例NAFLD复发者中3例脂肪肝程度严重，另外有3例受者并发肝纤维化。NAFLD的复发与体内代谢紊乱、BMI增加、血液甘油三酯水平升高和肝移植后类固醇用量增加具有显著相关性。
一项关于肝移植老年受者人群的研究[34]发现，随着NASH相关肝硬化人群比例不断增加，受者人群的年龄也在不断增大，这些老年受者往往合并糖尿病、高血压、高脂血症、冠心病和慢性肾病等基础疾病，肝移植后受者心脑血管事件的发病率和和病死率高于其他原因肝移植受者。为此，MAFLD患者在代谢和心血管危险因素没有得到系统评估和有效改善之前，进行肝移植可能会造成肝移植后原发病复发，以及糖尿病和心血管疾病的并发症与病死率增加，但这一想法需要进行更多的大样本前瞻性随访研究来加以验证。
5展望
MAFLD这一新概念的提出，颠覆了传统NAFLD的排他性诊断，提供了明确的诊断标准，可以避免MAFLD-ACLF患者的误诊或漏诊，从而针对MAFLD进行更准确的病因治疗。代谢综合征、糖尿病、高血压或高脂血症等代谢性因素也会影响ACLF患者的预后，因此MAFLD这一新概念的引入将会极大提高这部分人群临床诊疗的准确性，并且能够更加科学的指导基础研究工作。期望未来会有大样本、多中心的前瞻性临床研究结果来指导制订更准确的临床诊断标准和预后评分系统，当前需要建立MAFLD-ACLF风险评估模型和筛选高风险人群，以便患者在入院时进行更科学的分类管理，及早进行正确的干预和监测措施以获得最佳治疗效果，从而改善MAFLD-ACLF患者的预后并降低其沉重的疾病负担。
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本文编辑：王亚南
公众号编辑：邢翔宇
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