胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识 （2020·广州）
本文摘自：中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组. 胃肠胰神经内分泌肿瘤诊治专家共识（2020·广州）［J］. 中华消化杂志, 2021,41(2):76-87.
神经内分泌肿瘤（NEN）发病率在全球呈逐渐升高趋势，其中以胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NEN）最常见。GEP-NEN的高度异质性为其临床诊治带来挑战。近年来，GEP-NEN在病理学、影像学、治疗各领域均有较多进展，且临床诊治高度强调多学科团队合作，因此中华医学会消化病学分会胃肠激素与神经内分泌肿瘤学组在2014年发布的《胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议》的基础上进行扩充与更新，制定本共识，涵盖GEP-NEN的临床表现、内镜、影像学、病理学、核医学、内外科治疗等方面，为临床医师对本病的规范化诊治提供参考。
01
临床表现
GEP-NEN分为无功能性和有功能性肿瘤。大多数GEP-NEN为无功能性肿瘤，患者可多年甚至终身无症状，多在健康体格检查时被偶然发现；或表现为肿块压迫引起的症状和肿瘤转移征象，尤以肝转移多见。功能性GEP-NEN的临床表现具有异质性，临床可呈现特异性综合征表现。GEP-NEN因为发病部位不同，临床表现也存在一定差异。
1. 胰腺NEN：胰腺NEN除具备相关不典型表现外，若肿瘤进一步生长，压迫周围组织或器官可能出现肠梗阻、黄疸、胆管炎、胰腺炎等表现。胰腺是功能性GEP-NEN的最好发部位。无功能性胰腺NEN虽然会分泌血清嗜铬粒蛋白（chromogranin，Cg）A、降钙素、神经降压素等，但不会产生特异临床症状；功能性胰腺NEN可分泌具有不同生理功能的激素，除上述临床表现外，临床常表现为特异性的综合征（表1）。若出现表1内相关症状，临床应高度怀疑功能性NEN。
2. 胃NEN：胃NEN根据分型和分级不同，临床上可能合并腹痛、腹胀、反酸、烧心、腹泻、恶心、呕吐、胃溃疡等表现，具体详见本共识胃NEN分型诊断部分。
3. 小肠NEN：小肠NEN缺乏特异性临床表现，大部分患者无症状，仅少部分患者表现为乏力、腹痛、体重减轻、黑便、肠梗阻等。十二指肠胃泌素瘤占散发性胃泌素瘤患者的50%～88%， 若为壶腹周围十二指肠NEN，还可能合并梗阻性黄疸等表现。20%～30%的小肠NEN患者合并转移，特别是肝脏转移的小肠NEN患者多存在类癌综合征，主要表现包括①阵发性皮肤潮红、糙皮病；②腹痛、不能解释的腹泻；③哮鸣、呼吸困难；④瓣膜性心脏病；⑤肠系膜纤维化相关症状，如肠梗阻、肠缺血、输尿管梗阻等。在手术、麻醉、化学治疗（以下简称化疗）、放射治疗（以下简称放疗）等应激情况下，可能诱发类癌危象，包括持续性皮肤潮红、支气管哮喘发作、血压异常升高或降低、心律失常、意识模糊甚至昏迷等，如不及时处理则易危及生命。
4. 结直肠NEN：大部分结直肠NEN为无功能性肿瘤，仅表现为排便习惯改变、粪便性状改变、肛周坠胀感、腹痛、腹部包块等。在胃肠NEN中，结肠NEN预后较差，若合并远处转移，中位总生存期约为4个月。直肠NEN多表现为直肠黏膜下隆起，多在结肠镜检查时被偶然发现，约80%的直肠NEN最大径＜1 cm，仅5%的直肠NEN最大径＞2 cm；80%～88%的直肠NEN在诊断时肿瘤病灶局限，12%～20%的直肠NEN在诊断时已合并淋巴结和（或）远处转移。值得注意的是，最大径＜1 cm的直肠NEN在诊断时可能合并淋巴结转移，转移率为1%～10%；最大径为1～2 cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率约为30%；最大径＞2 cm的直肠NEN在诊断时淋巴结转移率可能高达60%左右。整体来讲，直肠NEN患者的预后较好，5年生存率为75.2%～88.3%。
02
诊 断
1. 实验室检查：血清CgA是目前NEN最常用、最具临床意义的肿瘤标志物，可协助诊断，评估肿瘤负荷和疗效。血清CgA诊断NEN的特异度和灵敏度均为60%~90%。若患者合并自身免疫病、肾功能不全、心力衰竭或应用PPI，血清CgA可呈假阳性。血清CgB的结构与血清CgA类似，检测水平较少受肾功能不全和PPI使用影响。神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）是高分化NEN的标志物，30%~50%的GEP-NEN患者NSE水平升高，对肿瘤病情的监测、疗效评估具有一定意义。
合并类癌综合征的NEN释放大量5-羟色胺，进一步代谢生成5-羟吲哚乙酸（5-hydroxyindole acetic acid，5-HIAA）。测定24 h尿5-HIAA是诊断类癌综合征的重要依据。根据诊断界值不同，5-HIAA诊断类癌综合征的灵敏度为68%～98%，特异度为52%～89%。临床怀疑功能性NET时，可通过检测相应功能性激素（如胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、生长抑素等）协助诊断。胃泌素主要由胃窦和十二指肠G细胞分泌，根据相对分子质量不同主要分为胃泌素-17、胃泌素-34、胃泌素-71等片段，其中胃泌素-17在人体活性胃泌素中占80%～90%，胃泌素-34占5%～10%。外周血中的胃泌素主要由胃泌素-34和胃泌素-17构成，其半衰期分别约为40 min和4 min。胃泌素瘤、自身免疫性胃炎的胃体萎缩导致壁细胞减少而引起的低胃酸，以及长期服用抑酸药等导致的高胃泌素血症，均以胃泌素-34水平升高为主。临床上应根据不同情况选择检测胃泌素的方法，如需检测胃泌素-34，不可用评价萎缩性胃炎和早期胃癌的胃泌素-17代替。约10%的胰岛素瘤患者的胰岛素水平仍维持在正常参考值范围内，因此仅凭胰岛素水平不能除外胰岛素瘤。目前普遍认为，胰岛素与血糖的比值＞0.4且合并典型临床表现时高度提示胰岛素瘤。
2. 常规影像学检查：常规影像学检查主要包括超声、CT和MRI检查。CT作为常规检查应用广泛，MRI因其软组织分辨率高、多参数成像等优势亦可作为优选检查。多数NEN为富血供肿瘤，其动脉期肿瘤明显强化特征对定性诊断具有高度提示作用，若无造影剂禁忌，推荐进行多期增强扫描。
常规影像学在定位诊断、临床分期和判断可切除性方面价值最高。CT检查是肺部病变最佳成像方法，而MRI检查可能会遗漏最大径<8 mm的肺转移灶；胃肠道病变中优选多期增强CT检查，小肠病变推荐CT或磁共振小肠造影检查，这两种小肠成像检查的诊断价值相当；CT检查对于最大径<1 cm的淋巴结转移和腹膜转移的诊断价值不高。MRI检查在肝脏、胰腺、脑和骨骼病变的定位、定性诊断，以及判断可切除性方面更具优势，对小病灶检出更加灵敏，推荐作为首选。使用肝细胞特异性对比剂可以提高肝转移瘤的检出率，对于CT或MRI检查未能检出的肝脏病灶，可选择超声造影或术中超声检查。经胸超声心动图是诊断类癌心脏病的首选影像学检查方法。此外，超声检查是甲状腺和甲状旁腺病变首选的影像学常规检查方法，其在协助诊断多发性内分泌肿瘤（multiple endocrine neoplasia，MEN）1和MEN2中具有重要价值。
在疗效评估方面，CT和MRI检查主要以肿瘤大小变化为标准。CT检查因其重复性好、可全身扫描等优势被作为常规选择，MRI检查则因其软组织分辨率高、无辐射，被推荐用于肝脏、胰腺、脑和骨等特定部位病变的评估。
3. 分子影像学检查：18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射计算机体层显像（positron emission tomography-computed tomography，PET/CT）和生长抑素受体显像（somatostatin receptor imaging，SRI）为核医学在NEN分子诊断方面的2种常用方法。SRI又分为单光子发射计算机断层成像（single photon emission computed tomography，SPECT）和PET/CT两种显像方法，分别使用99mTc和68Ga（18F）标记生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA），PET/CT的灵敏度明显高于SPECT。SRI已在欧美等国普遍开展，但在我国因受放射性药品监管政策影响，仅在部分核医学科开展。
SRI是NEN的特异显像方法，病灶浓聚显像药物程度与NEN细胞表面生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）数量有关。对于G1和G2级NET，由于其SSTR数量多，SRI对其原发和转移灶的诊断准确度和特异度均可达85%以上。因此，SRI在G1和G2级NET的定性诊断、寻找原发灶、临床分期、病理分级、治疗方法选择、疗效随访和预后评估方面均有明显优势，被列入各大指南。对于G3级NET和NEC，由于其细胞表面受体表达量减少，SRI对其诊断灵敏度下降，准确度为40%～60%。
18F-FDG PET/CT是非特异肿瘤的显像方法，适用于所有肿瘤（包括NEN），已在我国普遍开展。病灶摄取18F-FDG的程度（标准摄取值）与Ki-67指数相关，反映NEN的恶性程度与增殖速度。18F-FDG PET/CT阳性的NEN患者，通常病灶增生活跃，病情进展快。临床上，通常将18F-FDG PET/CT与SRI联合应用，以全面评估NEN的SSTR表达和恶性程度，并进行准确分期。
一些特殊的NET，如胰岛素瘤的SSTR表达率很低，导致SRI诊断胰岛素瘤的灵敏度低。目前临床主要依靠胰高血糖素样肽1和二羟基苯丙氨酸（dihydroxy phenylalanine，DOPA）受体显像剂进行诊断，相应的显像剂分别为68Ga-艾塞那肽（Exendin-4）和18F-DOPA，诊断准确度可达90%以上。
4. 消化内镜检查：消化内镜检查在GEP-NEN的定位和定性诊断中具有重要作用。胃肠NEN的诊断主要通过内镜观察和活组织检查（以下简称活检）病理组织学诊断。胃肠NEN内镜下表现形式多样，可呈椭圆形、半球状隆起或息肉样隆起，表面可有糜烂、溃疡、出血和血管扩张。因发病机制不同，1、2和3型胃NET的内镜下表现呈现差异性，重视对病灶和背景黏膜的活检对于胃NET诊断和分型具有重要意义。超声内镜检查既可将消化道管壁的层次构成、病灶大小、起源位置、侵犯深度与面积、腔外血管与淋巴结转移情况更清晰地呈现出来，又可对可疑病灶进行穿刺活检以获取病理诊断。在超声内镜下，胃肠NEN通常表现为低回声，大致均匀，呈圆形或椭圆形的病灶，边界清楚，一般位于第2和（或）第3层胃壁上，有时可侵犯胃肠壁全层。
超声内镜可清晰地观察胰腺及其周围情况，并可应用细针穿刺抽吸活检术进行病理诊断，故可对胰腺NEN进行定位和定性。胰腺NEN在超声内镜下特征性地表现为胰腺内呈圆形或椭圆形、均匀的低回声病灶，边界清楚，部分病灶可有囊性变或钙化。部分胰腺NEC可表现为等回声病变，在少数情况下还可表现为高回声、边缘不规则的病变。恶性度高的胰腺NEN病灶通常比恶性度低的胰腺NEN体积更大，且边缘不规则；若肿瘤中央存在不规则回声区域或有胰管阻塞时，提示恶性度高。超声内镜对于胰腺NEN的诊断准确度可高达98%，灵敏度为87.2%，特异度为98%。相比CT、MRI和SRI检查，超声内镜检查在胰腺微小（最大径为2～5 mm）病灶的识别方面表现优异。超声内镜检查尤其能够定位胃泌素瘤和胰岛素瘤，其对胰头部的灵敏度较高，对胰尾部的灵敏度较低。在术前定位方面，超声内镜探测胰腺头部病变的准确度为100.0%，对胰腺体尾部病变定位的准确度为92.5%。在MEN1患者中，超声内镜检查在胰腺病灶检出方面优于CT、MRI、SRI、CT联合SRI、MRI联合SRI，以及CT联合MRI和SRI检查，其既可观察胰腺内的病灶，又可观察病灶与血管、胰腺导管的距离，在结合细针穿刺活检时还可评估Ki-67指数。
5. 病理诊断：推荐采用WHO 2019年发布的分级标准对GEP-NEN进行分类或分级，采用核分裂象计数和（或）Ki-67指数评估细胞的增殖活性（表2）。
诊断GEP-NEN必做的免疫组织化学检查项目包括上皮标记（如CK、CK8/18等），以及突触素（synapsin, Syn）、CgA检测；诊断GEP-NEN推荐选做的免疫组织化学检查项目包括SSTR2、O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT)。对于根据病理形态和细胞增殖指数仍难以分级的病例，可采用免疫组织化学检测p53、RB1、死亡结构域相关蛋白(death domoin associated protein, DAXX)、α地中海贫血伴智力低下综合征X连锁(α thalassemia mental retardation syndrome X-linked, ATRX)蛋白表达，协助确定分化良好的NET，G3级或分化较差的NEC。对于胰腺NEN，推荐进行特定激素（如胰岛素、生长抑素、胰高血糖素、胃泌素等）测定。
对于胃NET（尤其是1、2型胃NET）的取材要求：对病变区，推荐采用挖掘式深取材，至少在2个部位各取材2块；对非病变区，在胃体、胃底和胃窦各取材2块。
NEN病理报告中需要包含如下内容：标本类型；肿瘤部位；肿瘤大小和数目；肿瘤浸润深度和范围；脉管、神经累及情况；核分裂象计数［个/(2 mm2）］和（或）Ki-67指数（热点区）；神经内分泌标志物，包括突触素和CgA，以及其他标志物情况；切缘情况；淋巴结转移情况（混合性肿瘤需标明哪种成分转移）；最终诊断。
胃肠胰各部位NEN的形态特点、病理诊断和分型详见相关病理学诊断共识。
03
治 疗
（1）缓解激素相关症状或综合征的治疗方案：SSA如奥曲肽和兰瑞肽是改善功能性GEP-NEN激素相关症状的一线治疗药物，其缓释剂型可显著改善70%～80%类癌综合征患者的腹泻和潮红症状。短效奥曲肽皮下注射可用于症状间歇性加重的补救治疗。若常规方案治疗失败，可考虑长效帕瑞肽。对于难治性类癌综合征，可采用α干扰素或长效制剂聚乙二醇α-2b干扰素联合SSA作为二线治疗方案。新药特罗司他乙酯是口服色氨酸羟化酶抑制剂，已在欧美国家被批准用于SSA治疗后仍有顽固腹泻的类癌综合征患者，建议与SSA联用。
对于转移性胰岛素瘤，可考虑使用依维莫司。在胰岛素瘤中， SSA可能加剧低血糖的发作，用药期间需严密监测患者的血糖水平。二氮嗪可通过抑制胰岛素释放控制低血糖的发作。PPI可用于控制胃泌素瘤导致的胃酸相关症状，对于难以控制的卓-艾综合征可采用SSA抑制胃泌素分泌。对于其他类型的功能性胰腺NET，如血管活性肠肽瘤、胰高血糖素瘤、促肾上腺皮质激素瘤等，SSA可作为标准抗激素分泌治疗用药。对于异位促肾上腺皮质激素瘤，可使用皮质醇合成或受体抑制剂（如美替拉酮或米非司酮）控制库欣综合征相关症状。
（2）控制肿瘤生长的治疗方案：GEP-NEN的抗肿瘤增殖治疗药物包括生物治疗药物（SSA、α干扰素）；靶向治疗药物包括哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂依维莫司，抗血管生成的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）如舒尼替尼和索凡替尼，以及细胞毒化疗药物。
对于SSTR阳性、生长缓慢且Ki-67指数≤10%的晚期胃肠NET和胰腺NET，推荐使用SSA控制肿瘤生长。对于化疗或未化疗过的进展期G1或G2级胰腺NET和明确进展的无功能性胃肠NET，推荐使用依维莫司治疗。对于功能性GEP-NEN，可考虑将SSA与依维莫司联用。对于进展期G1或G2级胃肠胰NET，也可采用TKI类抗血管生成靶向药物如舒尼替尼和索凡替尼治疗。
对于进展期胰腺NET和任一部位的G3级NET，均推荐采用化疗。对于分化良好、分级低、生长缓慢的胃肠NET，不推荐采用全身化疗；对于短期内快速进展或Ki-67指数接近于G2或G3级的胃肠NET（Ki-67指数为15%～20%），可考虑采用全身化疗。对于晚期G1、G2、G3级胰腺NET，可采用链脲霉素联合5-氟尿嘧啶、替莫唑胺单药或替莫唑胺联合卡培他滨的化疗方案；对于G2或G3级胃肠NET，可采用替莫唑胺联合卡培他滨或奥沙利铂联合亚叶酸钙和5-氟尿嘧啶的化疗方案。对于转移性高级别NEC，推荐采用顺铂或卡铂联合依托泊苷方案进行一线治疗，其二线治疗没有标准方案，可考虑采用替莫唑胺单药或联合卡培他滨，5-氟尿嘧啶或卡培他滨联合奥沙利铂或伊立替康等化疗方案。对于既往已接受正规系统治疗但仍持续进展的NEC患者，如果存在高度微卫星不稳定性、错配修复缺陷、高肿瘤突变负荷，可考虑尝试以免疫检控点细胞程序性死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1, PD-1）为靶点的免疫治疗。
2. 内镜治疗：内镜治疗消化道NET的适应证包括无区域淋巴结和远处转移，且局限于黏膜和黏膜下层的病变，如TNM-T1期、G1级、1和2型胃NET、病灶最大径≤1 cm。适合内镜治疗NET的部位包括胃、十二指肠非壶腹和直肠，如果NET最大径达1～2 cm，或G分级增加，需进行全腹部增强CT或相应部位的MRI、SRI、18F-FDG显像检查排除肿瘤转移。研究显示，内镜下黏膜剥离术和改良内镜下黏膜切除术的病变完全切除率达 85%～100%，比常规内镜下黏膜切除术高10%左右，因此，建议GEP-NEN患者应用内镜下黏膜剥离术或改良内镜下黏膜切除术。内镜操作禁忌证、术前准备、术后处理、切除标本处理可参考消化道早癌内镜治疗方法，切除标本按照NEN病理诊断要求，行Ki-67指数和免疫组织化学标志物检测。对内镜不完全切除的病灶，需考虑补救手术，但由于受研究病例数量和随访时间的限制，目前关于补救手术的获益情况仍不很清楚，需根据病灶部位、大小和分级情况而定。随访时，局部采用内镜和超声内镜检查，全身采用增强CT或相应部位MRI检查；对于G2级以上的NET患者同时行相应的核素显像检查。
3. 胰腺外科治疗：手术是胰腺NEN患者获得长期生存的最好治疗方法。外科策略的制订需充分衡量手术的风险和获益，参考因素如下。①生物学特点：即肿瘤的功能状态、病理分级、转移灶情况。②解剖学特点：即肿瘤的大小、位置，与周围大血管的关系，以及对周围脏器的侵袭状况。③患者的全身状况、合并症等。
手术适应证和手术方式如下。①功能性胰腺NEN：建议积极行手术治疗，包括原发灶和转移灶的切除或减瘤术，但术前应控制好激素增多症状，警惕围术期发生类癌危象的风险。对于胰岛素瘤生物学行为良好者，推荐行局部切除或剜除术；对于胃泌素瘤等其他恶性程度高的功能性胰腺NEN患者，推荐行规则性胰腺切除，并行区域淋巴结清扫。②局限的最大径＞2 cm的无功能性胰腺NEN：推荐行规则性胰腺切除，并行区域淋巴结清扫。③局限的最大径≤2 cm的无功能性胰腺NET：若分化较好（G1级）或位于胰头部的可予密切随访，其他情况建议行手术治疗。④局限的胰腺NEC：推荐采用胰腺癌的手术标准。⑤分化较好（G1或G2级）的局部进展期胰腺NET：推荐行局部扩大切除术，必要时联合受侵犯的门静脉、肠系膜上静脉等，行血管切除重建。⑥G1或G2级胰腺NET肝转移：根据肝转移灶的类型进行原发灶联合转移灶切除或减瘤术（减瘤比例应＞70%），但不推荐单独行转移灶切除术。⑦分化较差的局部进展期或转移性胰腺NET（G3级）和胰腺NEC：通常仅在治疗肿瘤相关并发症（如胃肠道出血梗阻）时，行姑息手术。⑧遗传相关性胰腺NEN：手术策略的制订需综合考虑患者的发病年龄、肿瘤复发风险、激素症状的控制效果，平衡疗效和术后生活质量。
相比胰腺癌，胰腺NEN侵袭生长较少，具有丰富微创胰腺外科经验的医师可优先选择施行腹腔镜、机器人等微创手术。对术后需长期使用SSA的患者，推荐同期行胆囊切除术。
4. 胃肠外科治疗：对于无远处转移的胃肠NEN的治疗，应首选根治性切除手术，包括原发灶的完整切除（依情况决定是否行区域淋巴结清扫）。随着新型外科技术和器械的发展，除传统的开放手术外，有经验的医师亦可选择内镜下切除术、腹腔镜手术和腹腔镜内镜联合手术等微创外科术式。值得重视的是，鉴于部分肿瘤最大径较小（如最大径＜2 cm）、分化良好（如G1级）的胃肠NET的生物学行为相对惰性，在注重肿瘤根治性的同时，应强调保全相应器官的功能，以提高生活质量。对于分化差的NEC，鉴于较高的肿瘤恶性度，应严格参照相应部位的腺癌行根治性手术和彻底的区域淋巴结清扫。
对于伴有远处转移性胃肠NEN，鉴于目前尚无大型、前瞻性、随机对照研究比较转移性胃肠NEN系统治疗与姑息手术的生存获益。现有的外科治疗原则主要依赖肿瘤的生物学行为（主要包括分化、增殖指数、肿瘤大小、部位、侵犯范围等），以及多学科讨论的结果决定。对于功能性胃肠NEN（如胃泌素瘤等），基于可控制激素分泌症状和潜在的生存获益，根治性切除和较高程度的减瘤手术均可作为可选方案，建议术前予生长抑素等控制激素分泌症状，积极预防类癌危象；针对无功能性胃肠NEN，可在获得较好的疾病控制、存在肿瘤相关压迫症状、预计可获得较高比例（＞90%）减瘤率的情况下，亦考虑行减瘤手术；对于肝转移灶的处理，结合肝转移灶的分布情况（如Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型），射频消融、肝动脉栓塞、分步手术等均可作为可选治疗手段；对于分化良好（Ki-67指数＜5%）、仅伴肝内转移、疾病长期控制良好的高选择性患者，肝移植亦可作为选择之一。
5. 核素治疗：与SRI同时发展的还有核医学受体靶向治疗，如多肽受体和类似物介导的放射性核素治疗（peptide receptor radionuclide therapy, PRRT）。欧美等国已经批准将PRRT应用于NEN患者，其中使用较多的是177Lu标记SSA-177Lu-68Ga-1,4,7,10-四氮杂十二烷-N,N,N,N-四乙酸-D-苯丙氨酸1-酪氨酸3-苏氨酸-8-奥曲肽（DOTA-TATE），针对晚期难治性NEN患者。欧美指南认为，PRRT适用于G1和G2级且SRI检查阳性的患者。因此，177Lu-DOTA-TATE治疗前需先行SRI检查，以明确全身肿瘤负荷和肿瘤表达SSTR的情况。目前越来越多的研究认为，PRRT同样适用于SRI检查阳性、G3级的NET患者，但需与其他药物治疗联用。
PRRT治疗前需先停用SSTR类药物，治疗的同时需滴注保护肾脏的药物，治疗后需再次显像评估药物在病灶中的浓聚情况。一般177Lu-DOTA-TATE治疗3～5个疗程，疗程间隔6～12周。治疗过程中所导致的不良反应主要包括骨髓抑制、肝肾功能损伤，一过性且症状较轻，患者可以耐受。部分患者需与化疗药物同时使用。此种治疗方法在欧美等国迅速成为生物治疗、化疗、靶向治疗等内科治疗方法以外的焦点，但在我国目前仅个别单位进行小规模临床科研，尚未能使更多NEN患者受益。
6. 介入治疗：GEP-NEN的介入治疗主要针对转移病灶，半数以上的GEP-NEN患者在首诊时便发现远处转移，最常见转移部位是肝脏。GEP-NEN肝转移的介入治疗是基于全身治疗基础上的局部治疗，需结合肿瘤分级、解剖学分型等确定方案。对于肝转移瘤负荷大的患者，应尽早采取介入治疗进行减瘤，为择期处理原发病灶创造机会。
对于Ⅰ和Ⅱ型的肝转移患者，推荐行手术切除或消融治疗。消融指征为5个病灶以内，最大径≤5 cm。因术前影像学难以发现最大径<5 mm的病灶，故消融后复发率较高，平均5年生存率为57%～84%。约65.5%的肝脏转移是双叶多发转移，且为无法手术切除的Ⅲ型转移，动脉血供丰富，推荐行经肝动脉途径介入治疗。
经肝动脉途径介入治疗的客观反应率达80%以上，患者平均5年生存率为11.1%～57%，总生存期为34.9个月，中位无进展生存期为16.1～28个月。对于低级别胃肠胰NET肝转移患者，因化疗药物疗效不佳，故应以肝动脉栓塞治疗为主，尤以小粒径固体栓塞剂为佳，不推荐应用载药微球栓塞。放射性微球栓塞的疗效值得期待，但需注意患者肝纤维化等远期并发症。出现肝转移的胃肠胰NET患者，行介入治疗时，可能会因肿瘤坏死释放大量激素而出现类癌危象等相关症状，故围手术期应予以短效生长抑素。介入治疗每4～6周为1个疗程，一般3个疗程疗效最佳。
对于出现肝转移的G1和G2级NET患者，推荐采用介入治疗；对于出现肝脏转移的G3级NET患者，介入治疗的效果有待深入研究；对于出现肝脏转移的NEC患者，不推荐局部治疗。
04
预后和随访
高分化NET即使发生远处转移，患者生存期仍可较长，行根治性切除的患者的总生存期多可达 5～10年甚至更长；低分化NEC患者的预后较差，晚期NEC患者的中位生存期往往＜12个月。对GEP-NEN患者的随访应包括症状观察、血液标志物检测和影像学检查。对于肿瘤R0或R1切除的患者，除G1级直肠或阑尾的小（最大径<1 cm）肿瘤患者可不进行长期随访外，其他部位的NEN患者建议终身进行术后随访，具体随访间隔与肿瘤分级相关。对于G1或G2级（Ki-67指数<5%）患者可每6个月随访1次；对于≥G2级（Ki-67指数≥5%）患者，可每3个月随访1次；对于NEC患者，应每隔2或3个月随访1次。对于晚期患者的治疗后评估，亦可采取以上策略进行复查随访。此外，除NEC外，其他分级的GEP-NEN患者在随访＞5年后，可考虑延长随访间隔。