WE14笔记 l 甲减: 临床表现**
CK's Endocrine Notes
WE14-13(1)
甲减：临床表现
编译：陈康
甲状腺激素产生减少是甲减症临床状态的主要特征（Lancet. 2017; 390(10101): 1550–1562）。甲状腺通过自身免疫破坏(称为桥本氏病)（Autoimmun Rev. 2014; 13(4–5): 391–397）或辐射损伤等过程的永久性丢失或破坏被称为原发性甲减症(表1)。由于激素生物合成的暂时性或渐进性损害引起的甲减通常与代偿性甲状腺增大有关。腺体正常但刺激不足导致的中枢性或继发性甲减，是下丘脑或垂体疾病或促甲状腺激素分子缺陷的结果（Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(10): 588–598）。临床中也可观察到短暂或暂时性甲减作为亚急性甲状腺炎的一个阶段（Med Clin North Am. 2012; 96(2):223–233）。约99%的甲减病例是由原发性甲减引起，不到1%是由促甲状腺激素缺乏或其他原因引起。中枢性甲减症在以往公众号的内容可搜索：指南共识 l 2018ETA指南：中枢性甲减的诊断和治疗（全文+链接）**。
尽管甲状腺分泌的甲状腺激素正常或增加，但甲状腺激素在组织水平的作用减弱也可能与临床甲减有关。与甲状腺激素作用减弱相关病症是罕见的，包括甲状腺激素代谢异常和核信号缺陷（Clin Invest. 2012; 122(9):3 035–3043.）。
在越来越多的临床环境中发现的消耗性甲减症是3型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D3)加速甲状腺激素失活的结果（Front Endocrinol (Lausanne). 2013;4:115）。原激素T4激活为活性形式三碘甲腺原氨酸(T3)的缺陷（Biochim Biophys Acta. 2013; 1830(7): 3956–3964.）。调节甲状腺激素产生和激活的基因多态性可能影响某些组织中的甲状腺激素作用（Thyroid. 2014; 24(12): 1670–1751；Nat RevEndocrinol. 2009; 5(4): 211–218）。甲状腺激素抵抗(RTH)，是甲状腺激素核受体(TR)或核辅因子缺陷的结果，与甲状腺激素循环水平升高有关。根据突变受体的表达水平和其他形式的局部补偿，仅一些组织有甲状腺激素作用减弱的证据（Clin Endocrinol (Oxf). 2013; 79(5): 595–605）。
对甲减症发病率的估计因所研究的人群而异。在美国，0.3%有临床显性疾病，定义为血清促甲状腺激素浓度升高和游离甲状腺素浓度降低(FT4)，而4.3%被描述为亚临床或轻度甲减症（J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87(2): 489–499）。尽管许多临床表现与甲减症的早期或轻度阶段有关，但一般使用亚临床这个术语来描述这一组病症，正如在大多数临床研究中使用的那样。亚临床甲减症的定义是血清促甲状腺激素水平升高，血清FT4浓度正常（Lancet. 2012; 379(9821): 1142–1154）。亚临床甲减症可发展为临床甲减，并与某些患者可能受益于治疗的表现相关（Clin Endocri-nol (Oxf). 2013; 78(1): 1–8.）。甲减症的发病率在女性、老年人以及某些种族和民族群体中较高（Thyroid. 2011; 21(1): 5–11）。新生儿先天性甲减症筛查计划在近1/3000的新生儿中发现甲减症(几乎全部为原发性)
表1 甲减原因
原发性甲减
获得性
桥本甲状腺炎
碘缺乏症(地方性甲状腺肿)
阻断T4合成或释放的药物(例如锂、乙硫酰胺、磺酰胺、碘化物)e)
药物诱导的甲状腺破坏(例如。干扰素α、白细胞介素2、酪氨酸激酶抑制剂、CTLA4或PD1阻断剂)1)
胺碘酮(可逆或永久)
食物中的甲状腺肿或作为地方性物质或污染物甲状腺浸润(淀粉样变性、血色沉着病、结节病、里德尔甲状腺肿、胱氨酸病、硬皮病)
非甲状腺恶性肿瘤因131I、手术或治疗性照射导致的消融后甲状腺炎
无痛性甲状腺炎(包括产后)或疼痛性亚急性甲状腺炎后的短暂性甲减
先天性
碘转运或利用缺陷(NIS或彭德林突变)碘酪氨酸脱卤酶缺陷
器质性病变(TPO缺乏或功能障碍)甲状腺球蛋白合成或加工缺陷
甲状腺发育不全或发育不良
TSH受体缺陷
甲状腺Gs蛋白异常(假性甲状旁腺功能减退1a型)特发性TSH无反应
消耗性甲减
大血管瘤或血管内皮瘤中D3表达导致甲状腺激素快速破坏
甲状腺素向三碘甲腺原氨酸转化的缺陷
硒代半胱氨酸插入序列-结合蛋白2 (SECISBP2)缺陷
中枢性甲减
获得性
垂体源性(继发性)
下丘脑疾病(三发)
贝沙罗汀(Bexarotene，类视黄醇X受体激动剂)
多巴胺或严重疾病
先天性
TSH缺乏或结构异常
TSH受体缺陷
甲状腺激素抵抗
全身性
“垂体”抵抗占优势
临床表现
甲减可影响所有器官系统，这些表现在很大程度上与潜在疾病无关，但与激素缺乏程度有关。以下讨论了甲状腺激素缺乏症(从轻度到重度)不同水平下各器官系统的病理生理学。粘液水肿（myxedema）一词，以前用作甲减的同义词，指严重甲减状态下患者皮肤和皮下组织的外观(图1)。这种严重程度的甲减在今天很少见，但仍保留该术语来描述身体体征。
皮肤
甲减会导致透明质酸的积聚，从而改变真皮和其他组织中基质的组成（Endocr Rev. 1989; 10(3): 366–391.）。这种物质具有吸水性，会产生粘液性水肿，这是甲减严重进展时特征增厚和外观浮肿(粘液性水肿)的原因。粘液性水肿组织特征是呈非凹陷性，可见于眼周、手和足背以及锁骨上窝(见图1)。会导致舌头肿大以及咽部和喉部粘膜增厚。
Graves病患者可能会出现临床上类似的沉积物，通常在胫前区域(浸润性皮肤病或胫前黏液水肿)，但可在组织学上进行区分。除了外观浮肿外，由于皮肤血管收缩，甲减症患者的皮肤苍白、皮温低。贫血可能导致苍白；高胡萝卜素血症使皮肤呈黄色，但不会引起巩膜黄疸(见图1)。汗腺和皮脂腺的分泌物减少，导致皮肤干燥和粗糙，在极端情况下可能类似于鱼鳞病患者。
皮肤的伤口往往愈合得很慢。易擦伤是由于毛细血管脆性增加。头部、躯体毛发干燥、脆弱，缺乏光泽，易脱落。头部毛发可能从眉毛颞侧脱落，但这不是甲减的特异性表现(见图1B)。头发生长缓慢，因此不太需要理发和刮胡子。指甲易碎，生长缓慢。在正常甲状腺小鼠模型中，局部T3已显示可加速伤口愈合并刺激毛发生长，证明了甲状腺激素在这些过程中的作用。
皮肤组织病理学检查显示角化过度伴毛囊和汗腺堵塞。真皮水肿，结缔组织纤维被越来越多的异染、高碘酸-希夫(PAS)-阳性黏液物质分隔。该物质由与两种粘多糖复合的蛋白质组成:透明质酸和硫酸软骨素B。在甲状腺激素治疗期间，吸湿性糖胺聚糖会在早期被动员起来，导致氮和己糖胺以及组织水的尿排泄增加。
桥本甲状腺炎导致的甲减患者也可能出现自身免疫性皮肤病白癜风所特有的色素沉着丧失的皮肤病变。这种特征不是甲状腺激素作用降低的表现，而是反映了自身免疫性内分泌疾病与这种皮肤病的常见关联，这种皮肤病被认为是自身免疫性多内分泌腺综合征的一个组成部分（N Engl J Med. 2018; 378(12): 1132–1141）。
图1 中度严重原发性甲减或黏液水肿的典型表现
注意皮肤干燥，面色萎黄；巩膜无色素沉着将类胡萝卜素血症与黄疸区分开。两例患者均有眶周黏液水肿。(B)该患者示眉外侧缺失，有时称为Queen Anne征。这一发现在通常受严重甲减症影响的年龄组中并不罕见，不应被视为该疾病的特定体征。
心血管系统
由于每搏输出量和心率均减少，静息时心输出量减少，反映甲状腺激素的变力和变时作用消失。静息时外周血管阻力增加，血容量减少。这些血液动力学改变导致脉压变窄、循环时间延长以及流向组织的血流量减少（Endocr Rev. 2005; 26(5): 704–728）。皮肤循环的减少是皮肤变冷、苍白和对寒冷敏感的原因。在大多数组织中，血流量的减少与耗氧量的减少成正比，因此动静脉氧差保持正常。静息时的血流动力学改变类似于充血性心力衰竭。然而，在甲减中，对运动的反应如心输出量增加、外周血管阻力降低等是正常的，除非甲减状态严重且持续时间较长。
在严重的原发性甲减中，心脏轮廓增大(图2)，心音强度减弱。这些结果主要是由于心包积液的液体富含蛋白质和糖胺聚糖，但心肌也可能扩张。心包积液很少达到足以导致心包填塞的程度。
在甲状腺激素治疗甲减状态期间，心绞痛可能首先出现或恶化，但大多数甲减和冠状动脉疾病患者在T4治疗后，心绞痛症状没有改变或改善（Prog Cardiovasc Dis. 1961; 3: 364–381）。心电图改变包括窦性心动过缓、PR间期延长、P波和QRS复合波振幅低、st段改变以及T波变平或倒置；心包积液可能是严重甲减症低波幅的原因。收缩时间间隔改变；延长射血前期（preejection period，PEP），并且增加射血前期与左心室射血时间的比率。超声心动图检查显示，临床或甚至在某些研究中亚临床甲减症可有静息左室舒张功能障碍（Eur J Endocrinol. 2012; 167(5): 609–618）。治疗甲减症后，这些发现恢复正常。
甲减时，血清同型半胱氨酸、肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶和乳酸脱氢酶的水平可能升高（Ann Intern Med. 1999; 131(5): 348–351）。通常，同工酶谱表明肌酸激酶和乳酸脱氢酶升高的来源是骨骼肌，而不是心肌。经过治疗后，所有水平均可恢复正常。对1例患有心力衰竭的甲减患者进行的连续心脏活检显示，T4治疗后，来自甲状腺激素调节基因且对心肌收缩强度重要的mRNA水平恢复正常。
大心脏、血流动力学和心电图改变以及血清酶变化的组合被称为粘液性水肿心脏（myxedema heart）。在不存在并存器质性心脏病的情况下，甲状腺激素治疗可纠正黏液水肿心脏的血流动力学、心电图和血清酶改变，使心脏大小恢复正常(见图2)。甲减症始终与总胆固醇和低密度脂蛋白(LDL)胆固醇升高有关，这种情况随着T4替代治疗而改善（J ClinEndocrinol Metab. 2012; 97(2): 326–333）。初始血清TSH浓度和血清LDL升高越高，T4治疗后LDL胆固醇降低的幅度就越大。脂蛋白分馏显示，胆固醇升高主要是由于致动脉粥样硬化性较低的大LDL颗粒所致。一组较年轻(< 50岁)的男性甲减患者血清甘油三酯和C反应蛋白升高，经T4治疗后改善（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(3): 888–894.）。大多数研究表明，血清高密度脂蛋白(HDL)水平不受甲状腺状态的影响。
图2 黏液水肿型心脏病患者的胸片
几项研究显示，甲减是动脉粥样硬化和心血管疾病的危险因素，但其他研究未显示出这种相关性（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(7): 417–424）。Whickham研究显示，随访20年以上的亚临床甲减患者的心血管死亡率没有增加（Clin Endocrinol (Oxf). 1995; 43(1): 55–68）。在美国进行的一项前瞻性研究，≥65岁男性和女性随访10年以上，显示甲减(临床或亚临床)对心血管结局或死亡率没有影响（JAMA.2006; 295(9): 1033–1041.）。心血管结局研究表明，甲减(尤其是亚临床甲减)治疗的改善主要发生在中年人，而非老年人(年龄超过65岁)。（Endocr Rev. 2008;29(1): 76–131；ClinEndocrinol (Oxf). 2004; 61(2): 232–238.）
呼吸系统
甲减通过作用于呼吸的中枢调节以及呼吸肌、上气道和舌的神经支配和功能来影响呼吸（Respir Physiol Neurobiol. 2012; 181(2): 123–131）。胸腔积液通常仅在放射学检查中可见，但在罕见情况下可能导致呼吸困难。肺容量通常正常，但最大呼吸容量和弥散容量降低。在严重甲减症中，呼吸肌的黏液水肿性受累以及低氧和高二氧化碳通气驱动的抑制，可导致肺泡通气不足和二氧化碳潴留，进而可导致黏液水肿性昏迷的发生。甲减患者中阻塞性睡眠呼吸暂停患病率增加，通常随着正常甲状腺状态的恢复而逆转。
消化系统
尽管大多数患者体重略有增加，但食欲通常会下降。出现体重增加部分是由于组织中的亲水性糖蛋白沉积物滞留液体所致，但通常不超过体重的10%。胃肠道蠕动活动减少，加上食物摄入减少，是便秘频繁主诉的原因。后者可能导致粪便嵌塞(黏液水肿性巨结肠)。腹部气体性扩张(黏液水肿性肠梗阻)，如果伴有绞痛和呕吐，可能类似于机械性肠梗阻。
血清癌胚抗原（CEA）水平升高(可能仅在甲减的基础上发生)会增加存在梗阻的印象。没有其他病因的腹水在甲减中不常见，但也可能发生，通常与胸膜和心包积液有关。与心包和胸腔积液一样，腹水会富含蛋白质和糖胺聚糖。
原发性甲减症患者可能在最大组胺刺激后仍有胃酸缺乏。在约三分之一原发性甲减症患者中发现了抗胃壁细胞的循环抗体，该抗体可能继发于胃粘膜萎缩。与抗体阴性患者相比，壁细胞抗体阳性的甲减患者的T4需求更高（J Clin Endocrinol Metab. 2008; 93(2): 465–469）。在瑞典乳糜泻患者中，甲减的风险比一般人群高4.4倍（J ClinEndocrinol Metab. 2008; 93(10): 3915–3921）。约12%的原发性甲减患者报告有明显的恶性贫血。恶性贫血和其他自身免疫性疾病与原发性甲减症并存，反映自身免疫在这些疾病的发病机制中起核心作用。
甲减对肠道吸收有复杂影响。虽然许多物质吸收速率降低，但吸收总量可能正常，甚至增加，因为肠蠕动下降可能会让吸收有更多时间。吸收不良偶有明显表现。
肝功能检查结果通常正常，但转氨酶水平可能升高，可能是因为清除率受损（Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2013; 27(4):553–563）。胆囊收缩迟缓，可能扩张。在一项针对未确诊甲状腺疾病人群的研究中，TSH升高的男性(而非女性)患胆石症的风险增加3.8倍（World J Gastroenterol. 2005; 11(35): 5530–5534）。甲减被认为是非酒精性脂肪性肝病的诱发因素。
组织学检查可显示胃粘膜和肠粘膜萎缩以及肠壁黏液水肿性浸润。结肠可能会大大扩张，腹膜腔中的液体量通常会增加。肝脏和胰腺正常。
中枢和周围神经系统
甲状腺激素对中枢神经系统的发育至关重要（NatRev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113；JNeuroendocrinol. 2008; 20(6): 784–794）。胎儿或出生时缺乏会损害神经发育，包括皮质神经元发育不全伴细胞进程发育不良、髓鞘形成延缓和血管减少。如果在出生后早期未纠正该缺陷，则损伤是不可逆的。成人期开始的甲状腺激素缺乏导致的表现不太严重，通常对激素治疗有反应。脑血流量减少，但脑耗氧量通常正常；该发现与体外分离的脑组织的氧消耗在使用甲状腺激素后并不被刺激的结论一致，而此种表现与大多数其它组织的氧消耗的结论不同。在严重病例中，脑血流量减少可能导致脑缺氧。
甲状腺激素缺乏会减慢包括言语在内的所有智力功能（Int J GeriatrPsychiatry. 2013; 28(2): 111–118）。存在主动性丧失和常见的记忆缺陷，嗜睡和嗜睡很突出，老年患者的痴呆可能被误认为老年痴呆（J Neuroendo-crinol. 2008; 20(10): 1101–1114.）。T4治疗前后甲减患者的正电子发射断层扫描(PET)脑扫描显示特定脑区域葡萄糖摄取可逆性减少，如边缘系统，这也与行为和精神症状相关（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(8): 2922–2929）。精神障碍很常见，通常为偏执型或抑郁型，可诱发激越(粘液水肿性癫狂，myxedema madness) （JNeuroendo-crinol. 2008; 20(10): 1101–1114.）头痛很常见。循环改变导致的脑缺氧可能导致意识错乱发作和晕厥，晕厥时间可能延长并导致神志不清或昏迷。诱发甲减症昏迷的其他因素包括暴露于严寒、感染、创伤、换气不足伴二氧化碳潴留和抗抑郁药物。
已有癫痫发作报告，往往发生在黏液水肿昏迷中。夜盲是由于暗适应所需色素合成不足所致。由于第八颅神经粘液性水肿和浆液性中耳炎，感音型听力损失较为常见。感音性耳聋也可能与甲状腺碘化物的有机结合缺陷有关(Pendred综合征)，但在这些情况下，它并非由于甲减本身。
口齿不清变粗和声音嘶哑分别是由于舌和喉的黏液水肿性浸润所致。身体运动缓慢而笨拙，可能发生小脑共济失调。四肢麻木、刺痛频繁；在手指中，这些症状可能是由于腕管中正中神经内和周围的糖胺聚糖沉积压迫所致(腕管综合征)。腱反射缓慢，特别是在松弛期，产生特征性的“悬挂反射”；这种现象是由于肌肉收缩和松弛的速率降低，而不是由于神经传导的延迟。
出现足底伸肌反应或振动感减弱时，应提醒医生注意恶性贫血与多系统疾病并存的可能性。脑电图变化包括慢α波活动和总体振幅丧失。脑脊液中蛋白浓度常增高，但脑脊液压正常。
未治疗的甲减患者的脑组织病理学检查显示，神经系统水肿，神经纤维内及周围有粘液沉积。小脑共济失调患者的小脑中存在糖原和粘液物质的神经黏液水肿浸润。可能存在变性病灶和神经胶质组织增加。脑血管显示动脉粥样硬化，但如果患者有共存的高血压，则这一发现更为常见。
甲减症与多种神经系统疾病有关，但尚未确定强烈的病因学联系。流行病学研究显示阿尔茨海默病与甲减之间存在关联（Alzheimers Dis. 2009; 16(3): 503–507）。很难令人信服地证明这种关联，因为老年人群中甲状腺疾病的发病率较高，并且与痴呆一样，会随着年龄的增长而增加。在许多细胞和动物模型中，唐氏综合征(一种与桥本氏病发病率增加相关的疾病)中淀粉样蛋白沉积的观察结果提示了一种机制联系，甲状腺激素调节淀粉样蛋白基因加工。另外，亚临床甲状腺功能亢进症也与阿尔茨海默病有关（Clin Endocrinol (Oxf). 2000; 53(6): 733–737.）。阿尔茨海默病患者的脑脊液反T3水平升高，所有患者的循环甲状腺激素水平正常，表明脑中甲状腺激素代谢可能改变（J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90(1): 198–202）。然而，脑中T3水平正常化的影响尚不清楚。皮质类固醇反应性脑病与慢性桥本甲状腺炎有关，但可能与自身免疫有关，而不是由甲状腺激素水平低或甲状腺自身抗体特异性介导的过程（Ann N Y Acad Sci. 2008; 1142: 254–265.）。
肌肉系统
肌肉僵硬和疼痛在甲减症中很常见，并因寒冷的温度而恶化（J Rheuma-tol. 2012; 39(6): 1125–1129）。延迟的肌肉收缩和松弛会导致运动缓慢和延迟的肌腱痉挛（Handb Clin Neurol. 2014; 120: 703–735）。由于间质性黏液水肿，肌肉质量可能减少或增大。肌肉质量可能略有增加，肌肉趋于坚实。极少情况下，肌肉质量显著增加伴肌肉活动缓慢可能是主要表现(Kocher-debr-sémélaigne综合征或Hoffmann综合征)。肌阵挛可能存在。肌电图可能正常，也可能表现出放电紊乱、过度兴奋和多相动作电位。
在组织病理学检查中，肌肉出现苍白和肿胀。肌纤维可能出现肿胀、失去正常条纹和由粘液沉积物分离。I型肌纤维趋向占优势。
骨骼系统:钙和磷的代谢
甲状腺激素对骨骼的正常生长和成熟至关重要，生长衰竭是由于一般蛋白质合成受损和生长激素减少，尤其是胰岛素样生长因子1(图3)（J Endocrinol Invest. 2018; 41(1): 99–109.）。甲状腺激素受体亚型α和β在骨成熟中具有特异性作用。青春期前，甲状腺激素在骨骼成熟中起主要作用。早期甲状腺激素缺乏会导致发育延迟和骨骺骨化中心的异常点状外观(epiphyseal dysgenesis，骨骺发育不良)(图4)。线性生长受损导致侏儒症，即肢体相对于躯干不成比例地短，但软骨生长不受影响(见图3)。甲减时间延长的儿童，即使经过充分治疗，仍无法达到根据中亲身高（midparental height）计算得出的预测身高。
尿钙排泄减少，肾小球滤过率也降低，而粪便钙排泄以及尿和粪便磷排泄都是可变的。钙平衡也是可变的，任何变化都是轻微的。钙的可交换池及其更新率降低，反映了骨形成和吸收的减少。由于甲状旁腺激素水平通常略微升高，可能对其作用存在一定程度的耐药性；1，25-二羟基维生素D (1，25[OH]2D)的水平也增加。
血清中的钙和磷水平通常正常，但钙可能略有升高。在婴儿和青少年甲减中，碱性磷酸酶水平通常低于正常值。骨密度可能增加。随后讨论了克汀病和幼年甲减骨骼的放射学表现。
图3 17岁女孩表现出未经治疗的先天性甲减的后果
图4 为图3中所示17岁患者颅骨和手的X光片
肾功能:水和电解质代谢
甲减症中可见肾血流量、肾小球滤过率以及肾小管重吸收和分泌最大值降低，但可逆。血尿素氮和血清肌酐水平正常，但尿酸水平可能升高。尿量减少，水负荷排泄延迟可能导致尿排泄的正常日模式逆转。水排泄延迟似乎是由于肾灌注减少导致肾单位远端稀释段的输水量减少；支持加压素分泌不当(抗利尿激素[SIADH]分泌不当综合征)的证据不太令人信服（J Clin Endocrinol Metab.1990; 70(2): 534–539）。慢性肾病患者中甲减的患病率较高，T4治疗已证明肾功能改善（Nephrol Dial Transplant. 2015; 30(5): 724–737）。肾排泄水受损和组织中亲水沉积物对水的滞留导致总体液增加，但血浆量减少。这种增加解释了偶尔观察到的低钠血症，是因为交换性钠水平增加。交换性钾的量通常与瘦体重呈正相关。血清镁浓度可能升高，但交换性镁水平和尿镁排泄减少。
造血系统
随着氧需求的减少和促红细胞生成素产量的减少，红细胞质量减少；这在经常发生的轻度正常红细胞、正常色素性贫血中是明显的。不太常见的情况，贫血也可为大细胞性，有时由维生素B12缺乏引起。已经提到原发性甲减症中恶性贫血(胃酸缺乏和维生素B12缺乏但无明显贫血)的高发病率。相反，显性和亚临床甲减分别见于12%和15%的恶性贫血患者。吸收不良或饮食不足引起的叶酸缺乏也可能导致大细胞性贫血。胃酸缺乏引起的铁吸收缺陷和频繁月经过多和可能导致小细胞、低色素性贫血。
白细胞总数和差异计数通常正常，血小板充足，但血小板粘附性可能受损。如果存在恶性贫血或显著的叶酸缺乏，则会在外周血和骨髓中发现特征性变化。由于因子VIII和IX在血浆中的浓度降低，内在凝血机制可能有缺陷，这与毛细血管脆性增加和血小板粘附性降低一起，可能解释了有时发生的出血倾向（J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(7):2415–2420）。
垂体和肾上腺皮质功能
在长期存在的原发性甲减症中，促甲状腺素增生可能导致垂体增大。这种特征可在放射学上检测为垂体体积增加（Lancet. 1987; 1(8546): 1347–1350.）。垂体增大很少损害其他垂体细胞功能，因此也很少垂体功能不全或视野缺损。严重甲减患者的血清催乳素水平可能升高，受促甲状腺素释放激素(TRH)升高刺激，且与血清TSH升高水平成比例，部分患者可能出现溢乳。甲状腺激素治疗使血清催乳素和TSH水平正常化，并致溢乳消失(如存在)。
在啮齿动物中，甲状腺激素直接调节生长激素合成。在人类中，生长激素不受甲状腺激素的直接调节，但甲状腺状态会影响生长激素轴（J ClinEndocrinol Metab. 1987; 65(5): 994–999）。甲减的儿童生长迟缓，生长激素对刺激性刺激的反应可能低于正常值。受RTHα影响的个体生长延迟且身材矮小，表明通过甲状腺激素受体α干扰甲状腺激素信号的后果（Thyroid. 2017; 27(7): 973–982）。
由于1型肝11β-羟基类固醇脱氢酶(11βHSD1)减少导致皮质醇更新率降低，24小时尿皮质醇和17-羟基皮质类固醇排泄减少，但血浆皮质醇水平通常正常。尿17-羟基皮质类固醇对外源性促肾上腺皮质激素的反应通常正常，但可能降低。血浆皮质醇对胰岛素诱导的低血糖的反应可能受损。在严重、长期存在的原发性甲减症中，垂体和肾上腺功能可能继发性降低，肾上腺功能不全可能由应激或甲状腺激素快速替代治疗所致（J Clin Endocrinol Metab. 1987; 65(5):994–999.）。醛固酮转换率降低，但血浆水平正常。血浆肾素活性降低，对血管紧张素II的敏感性增加，这可能对伴甲减的高血压有影响（Vascul Pharmacol. 2010; 52(3-4): 166–170）。
生殖功能
在两种性别中，甲状腺激素都会影响性发育和生殖功能（Minerva Med. 2012; 103(1): 47–62）。婴儿甲减如果未得到治疗，会导致性幼稚，而幼年甲减会导致女孩延迟进入青春期，随后出现无排卵周期。矛盾的是，原发性甲减症在少数情况下导致性早熟和溢乳，这可能是由于可刺激黄体生成素(LH)受体的TSH升高和启动催乳素过度释放的TRH升高“溢出”所致。
在成年女性中，严重的甲减可能与性欲减退和排卵障碍有关。孕酮分泌不足，子宫内膜增殖持续，导致过度和不规则的突破性月经出血。这些变化可能是由于LH分泌以及脉冲频率和幅度不足所致。极少数情况下，在原发性甲减症中，垂体功能的继发性抑制会导致卵巢萎缩和闭经。生育力下降，自然流产和早产增加，但许多妊娠是成功的（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(7):575–586）。妊娠并发症与临床和亚临床甲减有关，但不同研究的影响不同（Clin Endocrinol (Oxf). 2018; 88(4): 575–584）。一项关于左旋甲状腺素治疗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)阳性但TSH范围正常的孕妇的随机前瞻性研究表明，治疗可逆转早产和自然流产发生率的增加，但这一结果仍有待证实（Lancet Diabetes Endocrinol. 2018; 6(7):575–586；J Clin Endocrinol Metab. 2006; 91(7): 2587–2591）。原发性卵巢功能衰竭也可见于桥本甲状腺炎患者，为自身免疫性多内分泌腺综合征的一部分（Hormones (Athens). 2013; 12(1): 39–45；N Engl J Med. 2018; 378(12):1132–1141）。男性甲减可引起性欲减退、勃起功能障碍和少精子症。有相当一部分同时患有甲减和甲状腺功能亢进的男性有中度至重度勃起功能障碍，随着甲状腺疾病的治疗，这种情况会得到改善。
原发性甲减症的血浆促性腺激素值通常在正常范围内；绝经后妇女的水平通常略低于同龄正常甲状腺妇女，但仍在绝经范围内。这一特征为鉴别原发性和继发性甲减症提供一种有价值方法。
甲减时，雄激素和雌激素的代谢均发生改变。雄激素分泌减少，睾酮代谢转向本胆烷醇酮（etiocholanolone）而非雄酮（androsterone）。关于雌二醇和雌酮，甲减有利于这些类固醇通过16α-羟基化而不是通过2-氧合的代谢，结果导致雌三醇的形成增加，2-羟基雌酮及其衍生物2-甲氧基雌酮的形成减少。血浆中的性激素结合球蛋白降低，导致睾酮和雌二醇的血浆浓度均降低，但未结合部分增加。类固醇代谢的改变可通过恢复正常甲状腺状态得到纠正。
儿茶酚胺
甲减时，血浆环磷酸腺苷(cAMP)对肾上腺素的反应降低，提示肾上腺素能反应性降低。血浆cAMP对胰高血糖素和甲状旁腺激素的反应也降低，这一事实表明甲状腺激素对cAMP的产生具有普遍调节作用（Thyroid. 2008; 18(2): 157–165）。与甲减相关的肾上腺素能反应性降低与儿茶酚胺信号传导的所有步骤有关，包括受体和受体后作用，导致cAMP反应受损。对甲减患者腹部脂肪中去甲肾上腺素的直接测定显示，肾上腺素能激动剂刺激后，水平降低，甘油生成减少（J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12): 5605–5608）。还提出α2受体信号增加是降低儿茶酚胺反应性的一个因素。
能量代谢:蛋白质、碳水化合物和脂质代谢
能量代谢和产热的减少反映在基础代谢率低、食欲下降、冷耐受不良和基础体温略低（Eur Thyroid J. 2013; 2(2): 83–92）。蛋白质的合成和降解都减少，后者尤其如此，因此氮平衡通常略呈正。蛋白质合成减少反映在骨骼和软组织生长的延缓上。
毛细血管对蛋白质的通透性增加，是积液和脑脊液中的蛋白质水平较高的原因。此外，与白蛋白合成相比，白蛋白降解减少更多，因此白蛋白库增加。血管外间隙中可交换性白蛋白的比例高于正常值。血清蛋白的总浓度可能增加。
甲减与骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖处理减少有关（Thyroid. 2008; 18(2): 227–237）。已表明甲状腺激素可刺激胰岛素敏感性葡萄糖转运体(GLUT4)的表达，并且在甲减中该转运体的水平降低。然而，甲减也与糖异生减少有关。这些影响的净效应通常是甲减对血清葡萄糖水平的最小效应。甲状腺激素下调促激素加工酶的表达，从而增加甲减的活性。因此，胰岛素降解减慢，对外源性胰岛素的敏感性可能增加。在患有已有糖尿病并发展为甲减的患者中，胰岛素需求可能降低。对葡萄糖摄取的进一步影响可能发生在组织水平。5′-脱碘酶2型(D2)基因的多态性可能影响局部T3的产生，已显示其与葡萄糖处置受损相关（Thyroid. 2005; 15(8): 899–903）。
甲减时，脂质合成和降解均受到抑制。然而，降解会更大程度地减少，最终结果是LDL和甘油三酯累积（Physiol Rev. 2014; 94(2): 355–382）。脂质降解率降低可能反映肝炎后蛋白脂解活性降低以及LDL受体减少。血浆游离脂肪酸水平降低，对空腹、儿茶酚胺和生长激素反应的游离脂肪酸动员受损。甲减患者在基线时和对儿茶酚胺的反应中，白色脂肪脂解受损反映游离脂肪酸动员受损（Thyroid. 2008; 18(2): 157–165.；J Clin Endocrinol Metab. 2003; 88(12): 5605–5608）。所有这些异常都可以通过治疗得到缓解。
在大多数研究中，血清低密度脂蛋白胆固醇的升高与临床和亚临床甲减有关（J Clin Endocrinol Metab. 2012; 97(2): 326–333）。根据大多数研究，血清高密度脂蛋白和甘油三酯水平不受甲减的影响（Physiol Rev. 2014; 94(2): 355–382.）。T4治疗降低低密度脂蛋白通常与低密度脂蛋白初始水平，以及促甲状腺激素升高幅度有关；初始水平越高，观察到的LDL减少越多。LDL的典型降幅为原始水平的5%-10%。
人们越来越认识到脂肪细胞因子(如瘦素、脂联素和抵抗素)在代谢调节中的作用以及与甲状腺激素相互作用可能性（Eur Thyroid J. 2013; 2(2): 83–92.）。啮齿动物研究表明，瘦素调节饥饿和进食状态之间的中枢适应，与饥饿相关的瘦素水平下降会导致甲状腺轴抑制。啮齿动物甲减与瘦素水平降低和抵抗素水平升高有关。向脑室输注瘦素逆转甲减时观察到的一些代谢变化，包括改善葡萄糖处置和减少了骨骼肌脂肪（Diabetologia. 2005; 48(4): 621–623）。然而，人体研究未显示甲减时脂肪细胞因子有一致的变化。
当前临床时间中的场景
在成人中，甲减的发生通常非常隐蔽，典型表现可能需要数月或数年才能出现，并未被家人和朋友注意到。甲减状态是逐渐进展的，这是由于甲状腺功能障碍缓慢出现，临床表现在此功能障碍下逐渐表现。
当接受治疗的原发性甲减症患者停止替代治疗或通过手术切除正常受试者的甲状腺时，甲减状态的进展是迅速的，这与前述缓慢进展的状态不同。在这类患者中，通常在6周前出现临床甲减表现，3个月前出现黏液水肿。
早期阶段甲减仍有待继续明确诊断（EndocrRev. 2014; 35(3): 433–512）。根据最新数据，亚临床或早期甲减的发生率约是临床甲减的14倍。早期症状多种多样，且相对无特异性。表现为轻微症状的甲减症患者患病率增加的原因，在很大程度上是因为可获得灵敏和特异的实验室检测，从而在出现严重症状之前很久就可识别疾病的原发形式。因此，通过测定血清TSH来检测疑似原发性甲减症患者的阈值应该较低。具有临床甲减生化异常的患者在症状和体征指标上可能得分不高。
关于甲减的体征，皮肤粗糙、眶周浮肿的存在使颧骨曲线变得模糊(见图1)、皮肤凉和脚踝反射松弛期延迟都是应进行适当诊断测试的体征。
既往甲状腺功能亢进患者放射性碘治疗后可出现急性甲减，也可能以大肌群疼痛性痉挛为特征。
婴儿和儿童甲减
严重的甲减在出生时很少出现，可能是由于母体甲状腺激素经胎盘转移提供部分保护，因此需要对先天性甲减进行系统筛查（Nat Rev Endocrinol. 2012; 8(2): 104–113）。先天性甲减可能是由于甲状腺完全发育不全、异位甲状腺或甲状腺发育不全造成的。已在许多患者中鉴定出对甲状腺发育重要的基因突变，在某些情况下，可能解释其他结构(如心脏)发育中的相关异常，因为在发育过程中存在空间关联。出现症状年龄取决于甲状腺功能损害的程度(见图3和4)。婴儿期严重的甲减被称为克汀病（cretinism）。随着发病年龄的增加，克汀病临床表现与青少年甲减症临床表现会潜移默化地融合在一起。智力发育和生长迟缓是克汀病的标志，仅在婴儿期后期才表现出来，而前者在很大程度上是不可逆的。因此，早期识别至关重要，在发达国家，通过对新生儿滤纸血斑中的血清T4或TSH浓度进行常规测量，通过普遍人群筛查实现早期识别。在出生后前几个月，甲减症状和体征包括喂养问题、发育不良、便秘、嘶哑的哭声、嗜睡和黄疸。在随后几个月，特别是在严重情况下，腹部隆起，皮肤干燥，头发和指甲生长不良，乳牙萌出延迟变得明显。智力和身体发育迟缓表现为延迟达到正常的发育标志，如抬头、坐、走和说话。
甲状腺激素在骨发育中起主要作用，甲状腺激素受体在破骨细胞和成骨细胞中表达（Endocrinol Invest. 2018; 41(1): 99–109）。已在骺板中鉴定出甲状腺激素主要靶点。先天性甲减症的线性生长受损导致侏儒症，肢体相对于躯干不成比例地短(见图3)。囟门延迟闭合导致头部相对于身体较大。鼻眶构型仍为婴儿型。股骨骨骺发育不良导致摇摆步态。牙齿畸形，易患龋齿。特征性外观包括鼻子扁平、眼窝深陷、眶周浮肿、舌头大而突出、头发稀疏、皮肤粗糙、短颈和腹部突起伴脐疝。智力缺陷通常是严重的。
对骨骼进行放射学检查具有诊断意义。颅骨显示颅底发育不良，囟门延迟闭合，眼眶宽，鼻骨短而扁平。垂体窝可能扩大。乳牙脱落和恒牙萌出延迟(见图4)。
骨骺发育不良的放射学图片实际上是婴儿期和儿童期甲减的病理特征，可能涉及任何软骨内骨化中心，这取决于甲减状态开始时的年龄；通常股骨和肱骨头和足部舟骨是最典型的。骨化中心出现较晚，因此骨龄相对实际年龄（chronologic age）迟滞；当骨化中心最终出现，多个小中心会分散在整个畸形骨骺(见图4)，而非一个单一的中心出现，这些小的骨化中心最终融合在一起，形成一个单一的中心，轮廓不规则，外观呈点状(点状骨骺)。骨骺发育不良仅在甲减症发病后一段时间内正常骨化的中枢中明显。在通过治疗恢复正常代谢状态后，后期最终骨化中心会正常发育。
始于儿童期的甲减通常为桥本氏病，在该年龄组中可能为短暂性的。亚临床甲减症也见于儿童和青少年，在一项研究中，受影响的人更有可能肥胖并有甲状腺疾病家族史（J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(7): 2414–2420.）。儿童甲减症临床表现介于婴儿和成人甲减症的临床表现之间，因为发育迟缓不如克汀病严重，很少见到成人粘液性水肿的全面表现。主要影响生长和性发育。如果不进行治疗，线性生长会严重延迟，性成熟和青春期启动会延迟（N Engl J Med. 1988; 318(10): 599–602；BiochimBiophys Acta. 2013; 1830(7): 3979–3986.）。在放射学检查中，可能会出现骨骺发育不良，骨骺愈合总是延迟，从而导致骨龄比实际年龄更年轻。
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