【参比制剂】5分钟，查询美国参比信息，确定其生厂商、持证商与对应地址信息

发表于：2019-04-16

　　相比于日本参比的查询，美国上市药品的参比制剂查找比较简单明确！但是很多厂家在做参比制剂进口的时候，却需要填写进口药品的生产商、持证商及其地址信息，这可让很多人头疼了，不过今天就教大家怎么搞定这些信息！

　　参比制剂查询

　　第一步，进入FDA官方网站，点击标签“Drugs”，选中右侧“Orange Book Search”。

　　美国橙皮书地址：　https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/index.cfm

　　第二步，查询想要找的参比制剂，这里以“托吡酯片/100mg”为例，由于其是已经公布参比试剂目录中的产品，查询到英文名称和商品名为“Topiramate Tablets/TOPAMAX”。

　　小编提示：公众号后台回复“参比目录”下载整理好的1-21批参比制剂目录文件。

　　通过关键词“TOPAMAX”在美国橙皮书查询页面查询到的结果如下：

图1：托吡酯片在FDA橙皮书中的搜索示例

　　标注有“RLD”的对应规格产品即可作为参比。其中，RLD是指ANDA申报中参照FDA指定的已批准的药物，一般在橙皮书中列出来;申请ANDA的药物需与之具有相同的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书。

　　RS是FDA选择的一种特殊制剂产品，所有ANDA申请者均需与之进行体内生物等效性试验，用以支持ANDA的获批。

　　持证商与地址确认

　　从FDA橙皮书中“TOPAMAX”查询到的表格红可以看到一个选项“Applicant Holder”，这个选项下面的公司名称代表的就是该药品的持证商！

　　可以看到，TOPAMAX/100mg的持证商是“JANSSEN PHARMACEUTICALS INC”，那么持证商的地址怎么确定呢?

　　持证商的地址可从FDA的批准信里面查询到，看看这个产品的新药上市申请NDA是批准给哪一个公司了。这里我们查询关键词“TOPAMAX”，可以获取不同规格的信息，同时下面部分有更新的批准信信息。

　　查询网址：　https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm

　　通过查询的信息可以得到下面的信息：

　　综上所述，我们可以确认TOPAMAX的情况是：

　　持证商：JANSSEN PHARMACEUTICALS INC

　　持证商地址：1125Trenon-Harbourton Road Titusville,NJ 08560

　　生产商与地址确认

　　很多人搞不清参比制剂生产商地址信息，这里推荐FDA网站上GMP生产商的数据库，数据库包括了美国上市所有药品的生产商的信息。

　　GMP查询网址：　https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drls/default.cfm

　　可以从产品的外包装信息中看到

　　生产商的信息为：Janssen Ortho LLC，通过查询结果为：

　　综上所述，我们可以确认TOPAMAX的情况是：

　　生产商：Janssen Ortho LLC

　　生产商地址：State Road 933 KM 0.1,Mamey Ward, Gurabo, Puerto Rico (PR) 00778, United States (USA)

　　GMP生产商的数据库

　　美国规定，凡是从事药品生产，制备，繁殖，配药，或者加工(包括重新包装和贴新的标签)的企业必须在开始营运5天内，向FDA注册生产商信息。如果药品生产商在美国以外的地区，但是向美国销售药品也必须向FDA注册。

　　美国FDA网站上的这个生产商的数据库，在确定参比制剂生产商的过程中，会非常有用。

　　这里以恒瑞为例，用关键词HENGRUI来检索, 得到下面的结果：

恒瑞在美国FDA注册的生产商的地址

　　检索结果显示，恒瑞在美国FDA注册了4个生产商的地址，生产地址全部在中国，包括原料，制剂，无菌，减少颗粒，标签，分析等GMP的功能。

　　知识卡片

　　FEI是FDA生产商标识号码(FDA Establishment Identification)

　　美国FDA 会给美国药品生产商(与地址相关连的)签发一个编号，叫FDA生产商标识号码FEI， FDA用这个FEI号码来跟踪FDA对该生产商的检查，同时，FEI号码用来跟踪生产商的缴费的情况。不同的地址，会有不同的FEI编码。

　　还记得之前讲解NDC那篇文章中提到的恒瑞的百特优宁(地氟烷Desflurane)吗?

　　参考阅读：

　　《5分钟教你读懂美国药品NDC号，通过NDC号查持证商、生厂商以及处方信息》

　　上次说到这个药品的生产商是Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd. 那么通过本文的方法就能找到其生厂商地址(上文图恒瑞在美国生厂商地址中可以查看到)。

　　右上角的生厂商的是上海恒瑞，正好与GMP生产商数据库中的数据对应：

　　生产商：Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., Ltd.

　　生产商地址：No.279, Wenjing Rd., Minhang Dist., Shanghai, 200245, China (CHN)

　　知识补充

　　参比制剂(Reference Listed Drug，RLD)

　　RLD是指ANDA申报中参照FDA指定的已批准的药物，一般在橙皮书中列出来;申请ANDA的药物需与之具有相同的活性成分、适用症、服用方式、剂型、规格、说明书。一般FDA不会选择505 (b) (2)途径下获取的NDA作为RLD，即使它与505 (b) (1)途径下获取的NDA具有相同的活性成分、剂型、服用方式等等，因为505 (b) (2)部分数据来自于他人之手，并非申请者自行全部完成。但是，有时为了引入仿制药的竞争、提高药品的可及性，尤其是因增加不同适应症而被批准的505 (b) (2)NDA，FDA也会根据需要指定该505 (b) (2)申请者的产品做为额外的RLD。RLD一旦被选定，ANDA申请者就需根据FDA指定该药品的RLD为基础进行仿制。

　　对照制剂(Reference Standard，RS)

　　RS是FDA选择的一种特殊制剂产品，所有ANDA申请者均需与之进行体内生物等效性试验，用以支持ANDA的获批。为了ANDA的开发，FDA通常只选择一个对照制剂，以确保该仿制药与RLD及其它仿制药最大程度的一致性。一般FDA会首先将RLD作为对照制剂;若产品有多个规格，则只选择被批准药物的最大规格作为对照制剂。如果FDA批准多个产品规格，但仅选择其中一个规格作为对照制剂，那么ANDA申请者可选择其它规格用于除了生物等效性试验之外的实验研究(如溶出试验)。如果RLD因销售原因(而非产品本身的安全性&有效性原因)撤市，FDA则会重新选择前期某个以RLD作为对照制剂而进行仿制的ANDA作为对照制剂;如果有多个ANDA厂家符合这个条件，且活性成分、剂型、服用方式、规格都一致，FDA会选择市场销量最大的一家作为对照制剂。