冠状动脉周围脂肪影像学的研究进展

文章来源：中华放射学杂志, 2021,55(3): 320-323

作者：周茜洋  唐春香  张龙江 朱虹  杨桂芬

通信作者：杨桂芬，Email：[e-mail]

摘要  

作为一种内分泌器官，心包脂肪组织与冠状动脉疾病（CAD）的发生、发展紧密相关。冠状动脉周围脂肪组织（PCAT）是一种特殊类型的脂肪组织，与相邻的血管壁相互作用，能以旁分泌方式调节心血管生物学功能，也可对来自血管壁的信号做出反应改变其表型。PCAT无创影像分析有助于识别高风险的心血管病患者，对CAD的临床诊疗有重要意义。本文综述冠状动脉周围脂肪无创影像学的研究进展及其临床应用价值。

冠状动脉疾病（coronary artery disease，CAD）是全球居民死亡的主要原因，在预防和诊疗方面的研究一直在不断深入。尽管目前大多数研究关注冠状动脉斑块及其造成的管腔狭窄和功能的意义，但越来越多的证据表明冠状动脉周围脂肪（pericoronary adipose tissue，PCAT）对CAD的发生、发展起着不容忽视的作用。PCAT被认为是第4类脂肪组织，其起源和发育与其他3种脂肪组织（棕色、白色、米色脂肪）不同，在很大程度上独立于内脏脂肪而参与CAD的发病。PCAT是心外膜脂肪组织的一部分，但具有与其不同的形态和功能特征。PCAT不仅是血管的结构支持组织，也是代谢活跃的内分泌器官，被认为是维持心血管生理功能稳态和导致心血管疾病的关键因素，对心血管系统具有重要的生物学意义。近些年PCAT在影像学领域也得到广泛关注并取得了较大的进展。笔者对PCAT 在CAD 中的生物学作用、PCAT影像学评估的技术发展及其临床应用进行综述。

一、PCAT定义及生物学作用

对PCAT 的定义目前还没有定论。传统的观点认为PCAT是直接围绕冠状动脉并与血管外膜紧密相邻的脂肪组织，与心外膜脂肪没有明确的解剖学界限。因此，大多数文献将PCAT模糊地定义为围绕血管的脂肪组织。最近有学者基于组织学和基因表达的一系列研究，将其围绕冠状动脉管壁的距离定量地定义为与该血管直径相等的周围脂肪组织。

PCAT有重要的生理功能，其与冠状动脉管壁的信号传递是双向的。血管周围脂肪组织能通过“从外向内”的信号传递方式影响管壁的动脉粥样硬化过程。PCAT与相邻动脉之间缺乏结缔组织屏障，因此可通过旁分泌途径分泌炎性细胞因子等生物活性介质直接作用于血管壁，调节健康和疾病状态下冠状动脉的生物学功能。近年来研究还显示其存在“从内向外”的信号传递机制，即PCAT充当传感器接受来自血管壁的信号从而改变自身的形态和分泌特征。血管炎症是心血管疾病发病的早期特征，发炎的血管释放炎症信号直接扩散到PCAT诱导局部脂肪分解并抑制脂肪形成，还可导致微血管通透性增高从而促进血管周围水肿。随着PCAT 脂肪细胞内脂质含量变少，形态变小，脂肪组织中脂质相减少而水相增加，从而在冠状动脉周围形成脂肪细胞大小不同的梯度。这种梯度变化近年来被证明可通过影像学无创检测。

二、PCAT影像学技术进展

1. 冠状动脉CTA（coronary CTA，CCTA）：CCTA 是诊断CAD敏感且广泛使用的无创成像技术。CCTA不仅可以评估冠状动脉的解剖及病变，还可同时对PCAT进行三维评估。Antonopoulos等对心脏手术过程中采集的脂肪组织样本进行基因表达、组织学和CT成像的研究，认为脂肪组织的CT密度（通常定义为-190~-30 HU）反映了脂质和水相的平衡，是脂肪细胞大小和脂质含量的标志，并提出了一种生物影像标记物—— 血管周围脂肪衰减指数（fat attenuation index，FAI）。血管周围FAI通过CCTA评估周围脂肪密度的空间变化来观察并量化PCAT的组成变化，是所测量目标区域内脂肪组织的平均密度。血管周围FAI与脂肪细胞大小和成脂基因的表达呈负相关，随着距血管壁距离的增大，FAI 负值越大。与粗略测量的PCAT 密度不同，FAI校正了影响PCAT密度的技术、生物学和解剖因素。虽然研究表明技术参数（管电压、管腔密度等）和解剖学参数（血管直径）与血管周围脂肪密度的相关性较弱，但与未调整的PCAT 密度相比，FAI的预测值提高了14%。FAI绝对值的测量还受到所使用的硬件、CT扫描设置、重建算法和许多其他技术参数的影响，在计算FAI时需考虑。

最初FAI 的测量局限于右冠状动脉（right coronary artery，RCA）、左前降支和左回旋支近端4 cm的周围脂肪组织。在近端4 cm节段中对血管周围FAI进行标准化测量所产生的结果与心血管CT协会（SCCT）指南提出的解剖节段测量结果相当，可敏感检测整个冠状动脉树的炎症负担。左前降支和左回旋支的测量范围为从动脉开口处延伸4 cm的范围，为了避免主动脉壁的影响，RCA通常对近端1~5 cm区域的周围脂肪进行分析。左主干长度多变通常不纳入分析。通常将RCA周围测量的FAI当作整体冠状动脉炎症的代表性生物标志物，主要有以下考虑：（1）RCA近端测量的脂肪密度与左前降支和左回旋支近端测量的血管周围脂肪密度强烈相关；（2）与其他冠状动脉相比，RCA分支少，周围脂肪组织多，因而容易测量；（3）RCA近端测量的FAI与冠状动脉炎症的相关性已经得到分子生物学层面的验证。

然而研究显示PCAT平均CT密度在正常冠状动脉节段明显低于动脉粥样硬化的冠状动脉节段，这提示上述固定在RCA近端的FAI分析并不一定能真正反映病变周围的局部炎症状态，测量斑块周围的FAI似乎是评估局部炎症变化更理想的方法，可能会提供对动脉粥样硬化生物学更深入的见解。斑块特异性分析时PCAT的纵向长度主要由病变范围所决定，需从邻近病变部位的一段（通常是近端5 mm）开始一直延伸到病变部位的下游。但考虑到在冠状动脉树的不同节段之间PCAT量和生物学特性存在的差异，不同部位病变周围FAI测量的难易程度和可行性也各不相同，因此测量斑块周围的FAI也存在较大的难度，人工智能技术也许可以提供FAI准确且可重复的测量。随着对大型队列更多数据的获取，血管周围FAI计算方式也将不断进行调整。

2.影像组学：FAI虽然可以探测冠状动脉炎症引起的PCAT 组成的变化，但FAI 测量的只是兴趣区内的平均密度，并不能完全反映兴趣区内的细微结构特征。炎症、纤维化和血管生成障碍是脂肪组织功能障碍的3 个主要因素。通过先进的影像组学分析可以补充FAI的不足，揭示PCAT肉眼无法识别的结构变化，从而进行更个性化的评估，最终为疾病机制提供新的生物学见解。

影像组学是指从影像图像中高通量地提取大量影像信息，实现分割、特征提取与模型建立，凭借对海量影像数据信息更深层次的挖掘、预测和分析辅助医师做出诊断和决策。影像组学分析的主要过程包括图像分割（即冠状动脉周围脂肪的定义和分割）、影像组学特征的提取和计算（包括形状、密度、纹理等统计数据）。最近有研究者验证了PCAT的影像转录组学的可行性，他们在167例接受CCTA检查且进行心脏手术患者的切口部位采集脂肪组织活检标本，使用影像转录组学方法将代表炎症、纤维化和微血管重塑的基因表达与从CT图像上提取的影像组学特征相关联，提出一种新的机器学习衍生的生物影像标志物——脂肪影像组学特征（fat radiomic profile，FRP）。随后他们分析了101例接受CCTA检查且5年内有主要不良心脏事件的患者和101名健康对照者共1 391个影像组学特征，对FRP进行训练和验证，从而发现与心血管风险增加相关的涉及炎症、纤维化和微血管重塑的PCAT影像组学特征。

FRP也受到扫描条件等一系列因素的影响，且分析比较耗时。目前正在开发新的应用程序自动检测冠状动脉和心包，实现血管周围空间分割，进行特征提取，从而计算FRP和FAI，且可同时对技术和解剖信息进行校正，计算时间可缩短至5 min。总之，PCAT影像组学分析是个有待研究的新领域。

三、PCAT影像的临床应用价值

1.PCAT 与冠状动脉炎症：血管炎症是CAD 的特征之一，是冠状动脉粥样硬化斑块形成和破裂的重要因素。Canakinumab抗炎血栓形成结局研究结果证实了动脉粥样硬化的炎症假说。目前尚无可靠的生物标记物识别冠状动脉炎症，常用的血循环中的生物标志物，如高敏C反应蛋白对冠状动脉炎症的特异度较差。PCAT密度是冠状动脉炎症新的替代指标，PCAT成像可无创检测冠状动脉炎症程度并及时指导临床干预措施。

PET成像是活体炎症成像的参考标准，可通过PET评估炎症与PCAT密度的相关性。Mazurek等通过PET⁃CT对稳定型CAD患者冠状动脉周围PCAT的18F⁃氟代脱氧葡萄糖（18F⁃fluorodeoxyglucose，18F⁃FDG）的摄取情况进行评估，结果显示PCAT的炎症活性大于皮下、内脏和心外膜脂肪；稳定型CAD 患者的PCAT 标准化摄取值（standardized uptake value，SUV）大于非CAD患者，并且与冠状动脉狭窄独立相关。这提示PCAT较高的促炎活性可能极大地促进了CAD的发生。但是18F⁃FDG缺乏细胞特异性，并且由于心肌FDG信号溢出，冠状动脉成像可靠性也有待进一步提高。

氟化钠（sodium fluoride，NaF）⁃PET 是检测和量化早期动脉粥样硬化微钙化的新方法。18F⁃NaF的摄取反映了炎性冠状动脉斑块形成的微钙化，已被证明可用来识别钙化活跃的高危动脉粥样硬化病变，其在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）破裂斑块中的摄取量增加。Kwiecinski等通过18F⁃NaF PET⁃CT和CCTA研究显示高危斑块病灶周围FAI与18F⁃NaF局部摄取量有关，两者结合应用可无创检测与高危斑块相关的局部冠状动脉炎症，识别患有高度活跃疾病的患者，从而改善具有高危斑块特征患者的心血管风险预测。然而上述PET研究的样本量小，需要在大型多中心队列中进一步验证。

2.PCAT与高危斑块及斑块进展：斑块周围脂肪的炎症会直接影响冠状动脉斑块的形成和稳定性，因而PCAT与CAD高危斑块及冠状动脉斑块进展的相关性受到关注。

通过CCTA测量的PCAT密度是识别高危斑块有前景的指标。Goeller等纳入19例ACS患者和16例稳定性胸痛患者，发现与ACS患者的非罪犯病变和对照组最狭窄病变相比，罪犯病变与病变周围FAI增加和中低密度非钙化斑块负担相关。血管周围FAI≥-68.2 HU发生罪犯病变的概率更大，这一潜在的临界值可区分罪犯与非罪犯病变。因此将高危斑块特征与斑块周围FAI结合能更可靠地识别易损斑块。最近他们还研究了不同种族稳定性胸痛患者的血管周围FAI与斑块特征之间的关系，发现与冠状动脉其他部位的斑块相比，RCA内非钙化斑块和正性重塑与RCA周围FAI的相关性更强，进一步强调了斑块特异性分析的必要性以及PCAT作为冠状动脉炎症替代指标的作用。

Goeller等还进一步研究了血管周围FAI与冠状动脉斑块进展的相关性，发现非钙化斑块负担的增加与FAI增加有关，反之，非钙化斑块负担的减少与FAI 减少有关。RCA近端周围FAI≥-75 HU是非钙化斑块和总斑块负荷增加的独立预测因子。因而PCAT有助于识别斑块进展风险较高的患者。

3.PCAT与治疗疗效：以前的研究显示在心肌梗死5周后，罪犯病变周围的FAI明显降低，表明血管周围FAI具有动态性质，会随着血管炎症的改变而改变。这提示血管周围FAI可用来指导临床治疗，监测对CAD干预措施（如抗炎治疗）的反应。Elnabawi等对134例接受了CCTA检查的银屑病患者进行了前瞻性研究，通过测量RCA近端周围FAI观察全身性抗炎治疗对冠状动脉炎症的影响，他们的研究发现抗炎疗效与FAI显著降低有关，而未接受生物疗法的患者中PCAT密度无明显变化。血管周围FAI是否可以指导未来的临床试验并评估现代抗炎药的靶向治疗效果还需要在未来大型临床试验中进行进一步的验证。

4.PCAT与CAD预后：测量冠状动脉周围FAI还可预测心血管不良事件，其对CAD的预后价值在CCTA心血管危险预测（cardiovascular risk prediction using CT，CRISP⁃CT）研究中得到证实。该研究探讨了冠状动脉近端周围FAI对心血管不良事件的预测能力，显示FAI可预测全因死亡和心源性死亡，且超过当前现有的技术水平。将血管周围FAI整合到当前CCTA分析中有助于在冠状动脉管壁结构发生肉眼改变之前识别有未来心脏死亡风险的个体。

除了用于心血管风险分层，血管周围FAI还可能是提示冠状动脉血流动力学变化的新参数，从而提高其预后分析的能力。有研究显示血流受限病变的血管周围FAI明显高于非血流受限病变。然而仅血管周围FAI单一参数只是缺血性冠状动脉狭窄较弱的预测指标，识别血流受限病变的特异度较低；但将其与总斑块体积和管腔狭窄程度联合应用可提高缺血性冠状动脉狭窄诊断的准确度，且这种诊断性能与基于CCTA 的血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）即CT⁃FFR相当。因此该综合参数可能有助于区分血流受限和非受限病变，从而改善预后。当CT⁃FFR的测量在临床实践中无法获得技术支持时，血管周围FAI结合斑块体积和管腔狭窄程度可能是CT⁃FFR 的潜在替代参数。

对于脂肪影像组学特征，SCOT⁃HEART 试验验证了FRP在CAD患者中的预后价值，被证明可显著提高传统风险预测工具（包括临床危险因素、冠状动脉钙化评分、冠状动脉狭窄和CCTA高危斑块特征）对主要不良心血管事件的预测价值。FRP是一种新的CAD风险评估方法，但还需要在大型队列中进一步验证。

四、小结与展望

总之，基于PCAT成像是一种有前景的影像生物标志物，是心血管疾病的预测因子，可作为冠状动脉疾病干预和治疗的潜在靶标。随着对PCAT生物学的日益了解以及人工智能的应用，通过影像学评估PCAT特征将更加标准化。将PCAT成像整合到日常临床实践中，有助于无创识别冠状动脉炎症和易损斑块，是未来指导CAD预防有价值的工具。

参考文献（略）

来源：中华放射学杂志微信公众号