杜氏肌营养不良患儿预防致命的心肌病 这一常用药有效

杜氏肌营养不良患儿的命运像是被诅咒,全身肌肉遭到破坏,不仅逐渐失去行走能力,与生命密切相关的心肌和呼吸肌也难以幸免,且通常于十几岁或二十几岁因心脏或呼吸衰竭而夭折。专家建议杜氏肌营养不良患儿10岁之前预防性使用ACEi以延缓心肌病发作,但很多国家置若罔闻。2021年5月,法国学者发表在《Eur Heart J》的一项研究再次提示,这一策略有效。

专家建议杜氏肌营养不良患儿预防性ACEi治疗 但多数国家未采用
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杜氏肌营养不良是一种X染色体-连锁遗传病,每3500名活产男婴中约有1人患有此病,是儿童最常见的神经肌肉疾病。这种疾病由肌萎缩蛋白基因突变引起,造成肌细胞开放阅读框断裂和肌萎缩蛋白缺乏,进而导致纤维稳定性下降和持续变性。患者表现为进行性肌肉萎缩和肌肉功能丧失,并进一步发展为限制性呼吸衰竭和扩张性心肌病,通常于十几岁或二十几岁死于心脏或呼吸衰竭。

为了延缓心肌病的发病,大多数专家建议杜氏肌营养不良患者在10岁之前开始使用ACEi,即便此时左心室收缩功能还有保留。一项随机开放标签试验表明,ACEi治疗能够带来生存益处,但仍未完全定论。多数神经肌肉转诊中心给多数患者都预防性处方了ACEi;然而,包括美国在内的多数国家并未采用这一策略。

最新研究:预防性ACEi治疗 总生存率提高和心衰住院率降低
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在临床环境中,由于实践和伦理原因,无法开展随机试验。发表在《Eur Heart J》的该项研究,使用了来自法国多中心杜氏肌营养不良心脏注册中心(ClinicalTrials.gov: NCT03443115)的数据,评估了ACEi对总生存率的影响。

使用(i)干预作为时间依赖协变量的Cox模型,(ii)基于倾向评分分析比较ACEi与不治疗,(iii)一系列敏感性分析,评估了668名左心室功能正常的8~13岁患者预防性使用ACEi与无事件生存期之间的关系。

研究结局是总体生存率和因心衰或急性呼吸衰竭住院。

杜氏肌营养不良心脏登记中的668例患者,576例(平均年龄6.1±2.8岁)符合研究入组条件,其中390例预防性接受了ACEi治疗。

53例(13.5%)ACEi预防性治疗的患者死亡,60例(32.3%)未治疗患者死亡。

在以干预作为时间因变量的Cox模型中,调整基线变量后,ACEi治疗相关危险比(HR)为0.49[95%置信区间(CI)0.34~0.72],总死亡率为0.47(95% CI 0.31~0.17)。

在基于倾向评分的分析中,治疗组278例,对照组834例,12岁估计死亡概率分别为18.5%和30.4%。ACEi与死亡风险(HR 0.39;95%CI 0.17~0.92)和心衰住院(HR 0.16;95%CI 0.04~0.62)较低相关。所有其他敏感性分析得出类似结果。

总之,结果显示,杜氏肌营养不良患者预防性ACEi治疗与总生存率显著更高和心衰住院率显著更低相关。

杜氏肌营养不良患儿即便左室功能保留 10岁前也要开始ACEi治疗
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在自然病史研究中,多达40%的杜氏肌营养不良患者二十几岁或三十几岁发生终末期心衰,这为首次在该人群中开展预防性使用ACEi的随机研究提供了强大的推动力,用药时间早于通常为扩张型心肌病处方药物的时间。

一项针对57名患者的单中心开放性随机试验显示,9~13岁患者预防性使用ACEi治疗,扩张型心肌病发病率低于安慰剂组,10岁时生存率更高。

该研究观察到可预防严重心衰的和总生存率更高,强烈支持杜氏肌营养不良患者广泛使用预防性ACEi治疗策略,特别是考虑到ACEi耐受性非常好。

从更广泛的角度来看,这些结果表明,心衰治疗不仅对左室收缩功能障碍患者有利,还对以恶性和进行性心肌受累为特征的疾病早期患者有利,以延缓严重心衰的进展。

总而言之,左室功能保留的杜氏肌营养不良患者,ACEi预防性治疗可提高总生存率和降低心衰住院率。

(选题审校:刘爽  编辑:余霞霞)

(本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校,环球医学资讯编辑完成。)

(专家点评:目前指南中对此是否有推荐,基于此研究,可拓展性尝试开展循证研究整理现有证据。)

参考资料:

Eur Heart J. 2021 May 21;42(20):1976-1984.

Association between prophylactic angiotensin-converting enzyme inhibitors and overall survival in Duchenne muscular dystrophy-analysis of registry data

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33748842/

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