即使是同一个疾病，不同国家，不同年份针对不同受众的治疗指南的推荐偏好也各有不同，甚至争论不休。此次新出炉的《2021年痛风基层合理用药指南》和近年经典的《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》/国外痛风治疗的uptodate争议也是如此。不必争论指南是“越新越好”还是“越实际/好记越好”，本文把针对基层医生的《2021年痛风基层合理用药指南》和更倾向于专科医生《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》在痛风的诊治上做了横向的对比，希望理清楚争议的来龙去脉的过程能对大家有所启发。
痛风的诊断1977年痛风分类标准和2015年美国风湿病学会（ACR）和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共同制订的痛风分类标准，均将关节穿刺液镜检发现单钠尿酸盐晶体作为诊断金标准。此次基层指南强调基层医生“临床诊断痛风”，提出在没有关节镜检穿刺的情况下：1）基层医院和非风湿科医生可以依赖分类标准进行痛风的临床诊断，临床表现评分累计≥8分。2）或出现以下表现之一可以临床诊断痛风：足或踝关节的单关节炎（尤其是第一跖趾关节）；既往曾有类似急性关节炎发作；关节肿痛症状出现急剧（24h内达峰）。
痛风患者起始降尿酸药物治疗的时机对于痛风患者起始降尿酸药物治疗的时机，《痛风基层合理用药指南（2021年）》和专科指南略有不同：《痛风基层合理用药指南（2021年）》认为，对于符合以下临床情况的痛风患者可以开始药物降尿酸治疗：①痛风性关节炎发作≥2次/年。②痛风性关节炎发作1次且同时合并以下任何一项：有痛风石、泌尿系结石、慢性肾脏病（CKD3期）以上。以下患者建议结合专科医生意见决定降尿酸治疗：痛风性关节炎发作1次合并以下任何一项：①年龄＜40岁；②血尿酸＞480μmol/L（8.0mg/dl）；③合并高血压、糖耐量异常或糖尿病、血脂紊乱、肥胖、冠心病、脑卒中、心功能不全患者。而《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》建议痛风患者血尿酸≥480μmol/L时，开始降尿酸药物治疗；血尿酸≥420μmol/L且合并下列任何情况之一时开始降尿酸药物治疗：痛风发作次数≥2次/年、痛风石、慢性痛风性关节炎、肾结石、慢性肾脏疾病、高血压、糖尿病、血脂异常、脑卒中、缺血性心脏病、心力衰竭和发病年龄＜40岁。出于更容易被非专科医生熟记的考虑，《痛风基层合理用药指南（2021年）》降尿酸的适应证要比《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》窄得多，把痛风治疗中迫切度更高的情况交给基层医生。
降尿酸药物《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》指出，国内外学者均建议在痛风发作控制2～4周后起始降尿酸药物治疗；已服用降尿酸药物治疗的患者，急性发作期不建议停药。针对特殊人群，包括频发性痛风（急性发作≥2次/年）、痛风石、肾石症、发病年龄＜40岁、血尿酸水平＞480μmol/L、存在合并症（肾损害、高血压、缺血性心脏病、心力衰竭）等，一经确诊即应考虑降尿酸治疗。建议痛风患者控制血尿酸＜360μmol/L，合并上述情况之一时，控制血尿酸水平＜300μmol/L（2B）；不建议将血尿酸长期控制在＜180μmol。《痛风基层合理用药指南（2021年）》却认为：启动时间建议在痛风发作期间开始降尿酸治疗，效果优于发作控制后。推荐持续药物治疗直至血尿酸值＜360μmol/L（6.0mg/dl）。
降尿酸治疗药物推荐优先顺序出现分歧《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》推荐别嘌醇、非布司他或苯溴马隆为痛风患者降尿酸治疗的一线用药（1B）；推荐别嘌醇或苯溴马隆为无症状高尿酸血症患者降尿酸治疗的一线用药（1B）。然而，上述药物的地位在新的指南中遭受了挑战。对于别嘌醇，《痛风基层合理用药指南（2021年）》：推荐别嘌醇为痛风患者降尿酸治疗的一线用药，包括CKD≥3期的患者。条件允许时使用别嘌醇之前均建议进行HLA⁃B*5801基因检测，如无法进行基因筛查，应从最小剂量开始使用。虽然别嘌醇疗效显著、价格低廉，但在中国人群中使用应特别关注别嘌醇超敏反应（中国台湾地区超敏反应发生率为2.7%，一旦发生，致死率高达30%，用药前要充分考虑风险，注意最小剂量滴定。）对于非布司他，美国食品和药品监督管理局（FDA）黑框警告其价格昂贵及潜在的心血管风险，所以欧美指南多推荐非布司他为别嘌醇的替代用药，仅在别嘌醇不耐受或疗效不佳时使用。但随着非布司他价格的降低，以及亚裔人群中其增加心源性猝死风险并无足够的证据。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》专家组推荐非布司他为痛风患者的一线降尿酸药物，起始剂量为20 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加20 mg/d，最大剂量为80 mg/d。但在合并心脑血管疾病的老年人中应谨慎使用，并密切关注心血管事件。《痛风基层合理用药指南（2021年）》却认为只有在患者对别嘌醇治疗无反应或无法承受时，医疗人员才可考虑保留使用非布司他，即在用药之前需由专科医生充分评估患者病情和心血管事件风险后确定。对于苯溴马隆，由于苯溴马隆在白种人有引起爆发性肝坏死报道，欧洲指南多作为二线药物推荐，但其在亚裔人中罕有报道，可能与亚裔人群CYP2C9基因多态性不同有关。鉴于此，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》专家组推荐苯溴马隆作为高尿酸血症与痛风降尿酸治疗的一线用药，建议起始剂量为25 mg/d，2～4周后血尿酸水平仍未达标，可增加25 mg/d，最大剂量为100 mg/d。建议在使用过程中密切监测肝功能。在合并慢性肝病患者中，应谨慎使用苯溴马隆。然而，《痛风基层合理用药指南（2021年）》却认为促尿酸排泄药物不推荐用于一线治疗，禁用于CKD≥3期患者或有肾结石高危风险的患者，虽然亚裔人群因细胞色素P450（CYP）2C9基因多态性罕有暴发性肝坏死报道，但仍建议在使用过程中密切监测肝功能，合并慢性肝病患者应谨慎使用苯溴马隆。在降尿酸效果不足时，《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》推荐单药足量、足疗程治疗，血尿酸仍未达标的患者，可考虑联合应用两种不同作用机制的降尿酸药物。然而《痛风基层合理用药指南（2021年）》认为对于使用黄嘌呤氧化酶抑制剂最大有效剂量无法使血尿酸达到目标值或者出现持续频繁痛风发作或痛风石持续存在，推荐使用其他黄嘌呤氧化酶抑制剂而非使用促尿酸排泄药物。总的来说，别嘌醇＞非布司他（效果不足优先选择使用其他黄嘌呤氧化酶）+不推荐一线使用苯溴马隆。二者之间推荐态度截然不同，摆明了和非布司他和苯溴马隆过不去啊。
痛风急性发作期的药物治疗痛风急性发作的抗炎镇痛治疗各国指南、共识推荐意见基本相似。《痛风基层合理用药指南（2021年）》推荐秋水仙碱或非甾体类抗炎药（NSAIDs）是急性关节炎发作的一线治疗药物，上述药物有禁忌或效果不佳时可考虑选择糖皮质激素控制炎症。如果痛风发作期患者不能耐受或禁忌NSAIDs，使用白介素⁃1（IL⁃1）抑制剂优于不治疗。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》对于严重的急性痛风发作（疼痛VAS≥7）、多关节炎或累及≥2个大关节者，建议使用2种或以上镇痛药治疗，包括秋水仙碱与NSAIDs、秋水仙碱与口服糖皮质激素联合使用以及关节腔糖皮质激素注射与其他任何形式的组合。1.秋水仙碱：推荐急性痛风发作时，秋水仙碱首剂1 mg，1 h后追加0.5 mg，12 h后改为0.5 mg qd或bid。《痛风基层合理用药指南（2021年）》/《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》/Uptodate。2.NSAIDs：建议使用选择性环氧化酶（COX）⁃2抑制剂，胃肠道和头晕等的不良反应发生率明显减低，特别是需长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者。《痛风基层合理用药指南（2021年）》/《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》/Uptodate。
3.糖皮质激素：糖皮质激素在痛风急性发作期镇痛效果与NSAIDs相似，但能更好地缓解关节活动痛。目前欧美指南多推荐糖皮质激素作为一线抗炎镇痛药物。为防止激素滥用及反复使用增加痛风石的发生率，《痛风基层合理用药指南（2021年）》/《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》专家组均将糖皮质激素推荐为二线镇痛药物，仅当痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时，才推荐全身应用糖皮质激素治疗。建议口服强的松0.5 mg/（kg ·d），3～5 d停药；其他激素，如地塞米松、倍他米松的用法按照等效抗炎剂量交换。当痛风急性发作累及1～2个大关节时，建议有条件者可抽吸关节液后，行关节腔糖皮质激素治疗。
《痛风基层合理用药指南（2021年）》推荐：对于无法使用口服药物患者，推荐使用糖皮质激素；推荐局部使用冰敷优于无治疗措施。对于痛风急性发作时是否能冷敷，目前仍存在争议。按照常规急性关节肿痛治疗方法，发作时进行局部冰敷，促使小血管收缩，减轻局部充血和渗出，可有效缓解疼痛、减少关节滑液分泌、减轻关节肿胀。然而，低温可以刺激使局部血管收缩、血流减少，并不利于炎症的吸收与消散。且局部低温，尿酸溶解度和血流的改变，可能会容易促使尿酸盐沉积，有可能使得局部炎症进一步加重。
预防痛风发作推荐
《痛风基层合理用药指南（2021年）》把秋水仙碱或NSAIDs做统一推荐：小剂量秋水仙碱或NSAIDs是降尿酸治疗（最长可应用3~6个月）初期预防痛风反复发作的一线选择。《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》对痛风患者降尿酸治疗初期预防痛风发作措施的推荐更为细致，首先推荐秋水仙碱，首选小剂量（0.5～1 mg/d）秋水仙碱预防痛风发作，至少维持3～6个月（1A）；对于肾功能不全患者，建议根据eGFR调整秋水仙碱用量（2B）；不能耐受秋水仙碱的患者，建议小剂量NSAIDs（不超过常规剂量的50%）或糖皮质激素（强的松≤10 mg/d）预防发作，至少维持3～6个月（2B）；建议小剂量起始降尿酸药物，缓慢加量，以避免或减少痛风发作（2B）。2020年ACR指南支持使用秋水仙碱预防剂至少3至6个月，并指出在频繁持续发作的情况下应延长治疗持续时间。
碱化尿液的方法和控制目标尚存争议《中国高尿酸血症与痛风诊疗指南（2019）》推荐建议当高尿酸血症与痛风患者晨尿pH值＜6.0，尤其是正在服用促尿酸排泄药物时，定期监测晨尿pH值（2C），可应用简易尿pH仪自行监测（2C）。pH值＜6.0时，建议服用枸橼酸制剂、碳酸氢钠碱化尿液，使晨尿pH值维持在6.2～6.9，以降低尿酸性肾结石的发生风险和利于尿酸性肾结石的溶解（2C）。《痛风基层合理用药指南（2021年）》慢性肾功能不全合并高尿酸血症和/或痛风、接受促尿酸排泄药物治疗、尿酸性肾结石的患者，必要时可碱化尿液，但应注意避免过度碱化增加其他结石风险。碳酸氢钠适用于慢性肾功能不全合并代谢性酸中毒患者；枸橼酸盐制剂主要用于尿酸性肾结石、胱氨酸结石及低枸橼酸尿患者，禁用于急慢性肾功能衰竭、严重酸碱平衡失调、慢性泌尿道尿素分解菌感染患者。国外痛风的update中没有把碱化尿液作为常规，尿酸性肾结石治疗的2021年update提出了下述观点：（1）对于尿酸性肾结石患者，我们建议碱化尿液并增加液体摄入量（1B级）：（2）碱化通常用柠檬酸钾或碳酸氢钾进行，目标尿液pH值应在6.5至7之间。最好使用钾盐碱化，因为柠檬酸钠或碳酸氢钠的钠负荷可能会增加钙的排泄并促进某些患者钙结石的形成。（3）应鼓励尿酸结石患者饮用足够的液体，使24小时尿量至少达到2升。
