FDA批准Ivosidenib治疗IDH1+胆管癌的新药申请

Ivosidenib

Agios公司宣布，已向FDA提交了一份关于ivosidenib片剂（Tibsovo）的新药申请（NDA），申请该药成为先前接受治疗的IDH1突变型胆管癌患者的潜在治疗方案。该公司请求获得优先审查资格。

“胆管癌是一种罕见的侵袭性癌症，有效治疗有限，患者迫切需要新的治疗方案，尤其是那些在化疗后出现疾病进展的患者。”Agios首席医疗官Chris Bowden医学博士在一份声明中说，“关于为患者所做的一切，我们感到很自豪，在FDA审查这一靶向IDH1突变的首个口服疗法时，我们期待着与FDA密切合作。”

3期ClarIDHy临床试验

3期ClarIDHy临床试验的数据支持ivosidenib的NDA。该试验的最新结果在美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会（ASCO-GU）上发表。在ClarIDHy试验中，与安慰剂相比，ivosidenib使IDH1突变型胆管癌患者的死亡风险降低了21%，达到了试验的主要终点（改善无进展生存期[PFS]）。

在该试验中，使用ivosidenib也表现出总生存期（OS）有所改善。接受ivosidenib治疗的患者中位OS为10.3个月，而接受安慰剂治疗的患者中位OS为7.5个月（HR，0.79；95%CI，0.56-1.12；单侧P=0.093）。6个月时，ivosidenib组的OS发生率为69%，安慰剂组为57%。1年时，OS发生率分别为43%和36%。

安慰剂组在放射学进展时允许转为使用ivosidenib。根据预先指定的分析，调整用药，转为用ivosidenib，安慰剂组患者的中位OS为5.1个月（HR，0.49；95%CI 0.34-0.70，单侧P<0.0001）。

该试验的安全性数据此前已公布。数据显示，在ivosidenib组和安慰剂组中，最常见的治疗相关的不良反应（TEAEs）是恶心（38.0%vs28.8%）、腹泻（33.1%vs16.9%）、疲劳（28.9%vs16.9%）、腹痛（22.3%vs15.3%）、咳嗽（21.7%vs8.5%）、食欲下降（21.7%vs18.6%）、腹水（19.9%vs15.3%）、呕吐（19.9%vs18.6%）和贫血（18.1%对5.1%）。

试验中53%的患者出现3级不良事件。Ivosidenib组和安慰剂组中最常见的3级以上不良事件分别为腹水（分别为9.0%和6.8%）、血胆红素升高（分别为5.4%和1.7%）和贫血（分别为7.2%和0%）。

ClarIDHy试验是一项国际性随机试验，对187名先前接受过治疗的IDH1突变型胆管癌患者进行了研究。入选患者按2:1比例随机分为两组，分别接受每日口服ivosidenib 500 mg（n=126）或安慰剂（n=61）。如果患者年龄在18岁以上，患有IDH1突变型胆管癌，并且之前接受过1-2次治疗，包括1次含吉西他滨（gemcitabine）或5-氟尿嘧啶（fluorouracil）的治疗方案，则有资格入选。

除主要终点外，本试验还探讨了关键次要终点，包括总生存期、客观缓解率、PFS、安全性和耐受性、药代动力学、药效学和与健康相关的生活质量。

基线筛查显示入选患者的中位年龄为62岁。92.4%的患者有肝内病变，92.3%的患者有肝转移。大多数患者（46.7%）曾接受过2次治疗，其余患者接受过1次。经下一代测序证实，在R132C中有71.05%的患者出现IDH1突变。其余患者表现为R132L/G/S/H的IDH1突变。基线检查时ECOG体力状况为0的患者占35.4%和ECOG体力状况为1的患者占1.63%。

ClarIDHy试验是第一个针对先前治疗的IDH1突变胆管癌的3期随机试验。Ivosidenib是一种口服的、一级的口服小分子IDH1抑制剂，以前在急性髓系白血病中有应用前景，并且被FDA批准用于75岁以上的新诊断疾病或有不能使用强化诱导化疗的合并症患者；以及复发性或难治性AML患者。

如果ivosidenib被FDA批准用于治疗IDH1突变的胆管癌，该药物将是首个FDA批准的针对该疾病的系统疗法。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/fda-receives-new-drug-application-for-ivosidenib-in-idh1-cholangiocarcinoma