主要病理学缓解近50%！首个O+Y新辅助治疗NSCLC的II期试验发表，“去化疗时代”更近一步？

一分钟速览研究精要

2月18日，《自然医学》杂志（Nat Med，IF=36.13）上发表了一项在44例可手术NSCLC患者中进行的纳武利尤单抗±伊匹木单抗（O±Y）新辅助治疗的II期随机试验（NEOSTAR）。结果显示，I-III期NSCLC患者接受O+Y联合新辅助治疗带来了显著的临床获益，表现为病理学缓解（MPR）、肿瘤免疫细胞浸润以及免疫记忆增强。

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研究背景

既往，局部可切除NSCLC新辅助化疗的MPR率在7%-27%之间；PD-1/PD-L1单药新辅助的MPR率在19%-45%之间。

此前，O药联合化疗在可切除NSCLC患者中进行的III期研究CheckMate-816达到病理完全缓解（pCR）的主要研究终点。O+Y联合治疗可改善转移性NSCLC患者的临床结局，但其在可手术NSCLC的疗效和对免疫微环境的影响仍不清楚。

NEOSTAR是一项II期研究，旨在评估O±Y新辅助治疗用于I-IIIA期可切除早期NSCLC的疗效。该研究最早在2019年ASCO年会上披露，2月18日，全文在《自然-医学》杂志正式发表。

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研究方法

这项单中心、随机、II期研究于2017年6月至2018年11月期间招募了44位可手术切除的IA-IIIA期NSCLC患者。患者被随机分配到两个治疗组：A组（n=23）接受3次nivolumab单药治疗，B组（n=21）接受3次nivolumab加1次ipilimumab治疗。

▲研究设计（来源：Nat Med，下同）

研究的主要终点为主要病理学缓解（MPR），定义为手术中存活肿瘤≤10％。根据新辅助化疗的历史对照检验每个治疗组的MPR率。

次要终点包括毒性、围手术期发病率和死亡率、根据RECIST v.1.1评估的客观缓解率(ORR)、生存结局、根治性切除（R0）率、病理学完全缓解（pCR）率（定义为切除肿瘤标本中存活肿瘤的比例为0%）以及切除肿瘤组织中TIL的定量。探索性终点包括生物标志物分析等。

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研究结果

总体而言，41例患者完成了计划的治疗方案，37例患者在试验期间接受了手术。

在ITT人群中，O+Y联合治疗组达到预先规定的主要终点阈值，21名接受治疗的患者中有8名获得了主要病理学缓解，MPR率达到38%。O药单药组的MPR率为22%（5/23），未达到预设的疗效边界。

▲ITT人群的病理学缓解

▲nivolumab(b)和nivolumab + ipilimumab(c)组新辅助治疗末次给药后至少14天，总体肿瘤大小较基线的放射学百分比变化的瀑布图。

在接受手术切除的37例患者中，O药单药组和O+Y联合组的MPR率分别为24%（5/21）和50%（8/16）。

与单药相比，联合治疗产生更高的病理学完全缓解率（pCR，38% vs 10%），更少的存活肿瘤细胞（中位数 9％ vs 50％）。毒性特征总体可控，无新的安全性问题。

在对切除组织的探索性分析中，研究人员观察到联合治疗组患者肿瘤的CD3+和CD3+CD8+T淋巴细胞、组织驻留记忆T细胞（TRM）和效应记忆T细胞肿瘤浸润水平较高。

此外，联合治疗的病理反应还与某些肠道微生物（Ruminococcus and Akkermansia spp. ）的多样性和丰度相关。

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讨论

分析37例接受手术切除患者的数据显示，联合治疗组的MPR是单药组的2倍（50%vs 24%），pCR是单药组的近4倍（38%vs 10%）。

然而，联合治疗组MPR率的95%置信区间相对较宽（18-62%），提示有必要开展更大样本量的研究，从而更精确地确定主要终点的改善幅度。

此外，与单药治疗相比，接受联合治疗患者的肿瘤中CD4 +（非Treg）CD103 + 和CD8 + CD103 + TRM以及效应记忆T细胞的比例更高。

考虑到早期肿瘤在手术切除后有复发的趋势，这一观察结果尤其令人鼓舞。有研究提示，CTLA-4和PD-1阻断的联合治疗介导了从耗尽的CD8+T细胞扩增到活化的效应CD8+T细胞扩增的转换。在纳武利尤单抗中加入伊匹木单抗可能增强具有免疫记忆表型的效应T细胞的肿瘤浸润。

作者评论说，该项研究的主要局限性在于没有足够的效能（Power）正式检验两个治疗组之间临床活性和免疫应答的差异，而是将两组的肿瘤应答与新辅助化疗的历史对照进行比较。

研究提示，基于纳武利尤单抗+伊匹木单抗的新辅助治疗可增强病理学反应、肿瘤免疫浸润和免疫记忆，有待在可手术NSCLC患者开展进一步研究。

Tips

参考资料：

Nat Med. 2021 Feb 18. doi: 10.1038/s41591-020-01224-2.

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