【讲座】临床医生如何提出好的临床研究问题？
文章来源：中华糖尿病杂志, 2021,13(01) : 112-115
作者：于祥田 沈力 胡承
单位：上海交通大学附属第六人民医院临床研究中心 上海市糖尿病研究所 上海市糖尿病重点实验室 上海市糖尿病临床医学中心
摘要
临床研究是以患者为主要研究对象，以疾病的诊断、治疗、预后、病因为主要研究内容，以医疗服务机构为主要研究基地，由多学科人员共同参与组织实施的研究工作［1］。临床研究根据发起方不同分为两类：一类是由制药企业发起的临床研究（industry sponsored trial，IST），主要以产品注册上市为目的，旨在对药物的安全性、有效性和不良反应进行客观、科学的评价，从而为药品审评和审批提供重要依据；另一类是由研究者发起的临床研究（investigator initiated study，IIT），由研究人员（医生作为主要研究者）发起或承担的对药品、医疗器械、诊断试剂或新技术应用等探索性的临床研究。笔者在本文中将主要讨论由研究者发起的临床研究。由研究者发起的临床研究类型复杂多样，目的是探索疾病的发生、发展以及规律，创造新的疾病诊断方法，提高临床治疗水平［2］。IIT项目医院既是申办方又是研究者主体方，通常内部缺乏监督机制，在管理方面普遍存在不足［3］。另一方面，IIT的开展跟患者利益息息相关，高质量的临床研究对探索临床治疗方案，解决临床面临的棘手问题具有重大意义，因此，开展规范化、高质量的IIT研究至关重要。高质量的临床研究首先要提出好的临床研究问题，笔者将结合好的临床研究问题的特点和来源，对研究问题的提出做如下探讨。
一、好的临床研究问题所具备的特点
研究问题是指研究者想解决的临床实际问题经过凝练转化的具体可研究的科学问题，也就是研究目标。当研究问题具有实际应用价值、能解决临床棘手问题时，研究才更有开展的意义。好的研究问题配上规范化的研究方案实施以及准确恰当的统计学方法，才有可能产生一个高质量、可转化的研究成果。好的临床研究问题通常应该具备以下特点：可行性（feasible）、趣味性（interesting）、创新性（novel）、符合伦理（ethical）、相关性（relevant），缩写为FINER［4］。可行性是指研究问题在现实条件下是否可以顺利地开展，比如是否可以纳入足够数量的研究对象，技术上是否有足够的支撑，问题是否可以在可控的时间和经费预算内完成。提出研究问题时研究者对可行性的考虑，有利于在研究开展前了解研究实施的限制条件以及可能存在的问题，可以避免由研究中断造成的时间和资源浪费。趣味性是指研究者提出的研究问题是否能激起自己开展研究的热情，是否可以引起同行的兴趣。兴趣是临床研究可以顺利开展的重要因素，它会随着研究的进展而不断增加，从而为研究者提供克服研究困难和挫折的动力。创新性顾名思义是指评估研究问题是否跟现有研究有所不同，可以是验证、反驳或拓展已有的发现，也可以是研究方法学创新，还可以是能够引起医学实践转化、改写指南的研究。研究者可通过查阅文献检索网站（如Pubmed、Embase、CNKI等）、美国国立卫生研究院临床试验注册平台（ClinicalTrial.gov）和中国临床试验注册中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）等来检索相关领域是否已发表或注册过类似的临床研究项目，来评估自己提出的研究问题是否具有创新性。这里的创新性并不要求问题是完全创新的，比如回答一个已有的研究成果是否在其他人群中同样适用也是有研究价值的［5］。符合伦理是指研究问题是否以患者的利益为出发点，遵守《世界医学协会赫尔辛基宣言》确保受试者不会遭受身体伤害或者隐私暴露的风险。相关性是指研究问题可能产生的结果，是否会对科学知识、临床实践或卫生政策产生重要影响，是否与学科、行业息息相关，最终可以服务于临床。了解好的临床研究问题所具备的特点，有助于研究者在凝练科学问题时，从各个方面评估、完善研究问题的质量。
二、从临床实际诊疗问题凝练临床研究问题
临床医生在实际临床工作中遇到的需要解决的问题，显然是具有明确研究价值和临床意义的课题，更容易产生可转化的临床研究成果。临床医生通过治疗和观察患者产生灵感，是提出研究问题最直接的方法，如某个困扰医生的临床疾病现象所引发的思考。临床研究源于临床诊疗实践，将临床工作中遇到的问题凝练为科学研究问题，针对性提出研究原理和科学假说，是开展高质量临床研究的前提。这类研究问题通常选题比较灵活，具有实际研究价值，但问题的验证和解决一般需要较长的时间、资源和资金支持。以下面案例为例来说明一个临床医疗问题凝练成临床研究问题所需要考虑的因素。
近年来，我国糖尿病患者日益增多，根据2019年国际糖尿病联盟最新报告（网址为http：//www.diabetesatlas.org/），全球成人（20~79岁）糖尿病患者达4.63亿，粗患病率为9.3%，中国糖尿病患者数量更是高达1.164亿居世界第一位。而中国数据提示我国成人糖尿病患病率已达10.9%［6］，远高于全球平均水平，糖尿病已经成为严重威胁国人生活质量、带来极大社会经济负担的重要慢性非传染性疾病［7］。糖尿病的主要危害在于长期高血糖等代谢紊乱所引起的多器官并发症［8］，而强化降糖可使糖尿病微血管并发症发生风险降低25%，并可有效降低糖尿病患者心肌梗死和全因死亡的风险，因此，有效降低血糖对改善糖尿病患者生存及预后意义重大。但是，目前临床糖尿病的血糖控制情况并不乐观，一项全国范围的多中心研究发现，在25 817例糖尿病患者中，仅有47.7%的患者实现了糖化血红蛋白达标［9］。因此，临床医疗工作中，糖尿病患者的血糖控制极其重要，但医生在临床降糖治疗中发现患者对不同降糖药物的反应存在很大差异。目前临床常用的降糖药物有很多种类，如磺脲类（格列吡嗪）、双胍类（二甲双胍）、α-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖）以及钠-葡萄糖共转运蛋白2（sodium dependent glucose transporters 2，SGLT2）抑制剂（达格列净）等。于是“不同降糖药物的控糖效果比较”作为一个有临床意义和研究价值的问题被提出，同时也是对学科和同行有指导意义的有趣味的研究。在经过临床试验网站和文献检索确认目前还没有大规模、高证据等级的相关研究后，研究者可以将这个临床问题凝练成科学研究问题：凝练科学问题的PICO要素，即P（Patient/Population）研究对象/人群，I（Intervention）干预方法/暴露因素，C（Comparison/Control）对照，O（Outcome）结局（研究目的）、终点事件、终点指标。显然这个问题的研究对象是血糖异常需要降糖药物治疗的患者［10］，研究人群的定义需要制定合理的纳入标准、排除标准，充分考虑影响目标人群同质性的因素，如糖尿病类型、血压、血脂、年龄、用药史、确诊时间等。其次，干预方法是使用不同的降糖药物做降糖治疗（研究者最关注的几类降糖药物），干预措施必须是明确、规范、符合临床指南和伦理的标准操作流程（standard operating procedure，SOP）。根据干预措施，还要明确对照组的设置及人群入组的方式，如常见的随机化、盲法等试验设计方法。最后，构建研究问题时，结局指标的选择也是至关重要的，这里可以选择跟降糖效果密切相关的客观量化指标，如糖化血红蛋白较基线的变化、降糖的幅度、降糖的达标率等来回答临床上的“不同降糖药物的控糖效果如何”这一问题。结局指标确定后，要根据其进行科学的样本量计算，得到本研究所需要的最小纳入人群数（样本量），同时综合患者的参与意愿、失访率等，结合目前研究目标人群的门诊量，预估入组对象是否能够满足这一数量要求。如果研究对象数量不足，研究者可以通过放宽入选标准，延长研究招募时间、联合多中心研究等措施来应对，研究计划因此会有新的调整。除了PICO要素，选择合适的设计类型S（study sedign）和合理的研究时间T（time frame）也是临床研究很重要的因素。在明确了研究问题的研究设计类型后，结合技术、时间和资金支持情况，进一步评估研究问题的实际可行性。除此之外，研究者还要从患者利益出发考虑研究问题的伦理合规性，评估研究问题实施的安全性，通过在研究周期内设置短时间疗效观察点，及时监测降糖药物的疗效和患者的身体情况，保证患者参与临床试验的安全性。
从上面这个简单的例子可以发现，一个好的临床研究问题的形成，不仅仅是简单地把问题提出来，把问题的PICO要素凝练出来，更关键的是研究者要在FINER原则的指导下，严谨地考虑研究中的每一个细节，将患者利益放在首位，在保证患者安全的前提下，通过控制偏倚，在合理的时间和资金支持条件下，设计出可以解决科学问题的可行性方案。只有当凝练的科学问题配备有一个好的解决方案，这个问题才是真正意义上的好问题。即发现问题并不困难，难点在于是否能将问题转化为一个合理可行的研究计划。因此，在研究问题提出后，研究大纲的制定，包括研究对象的数量、纳排标准及数据测量指标等细节的设计，有助于研究者自我判断这个问题是否是一个好的临床研究问题。
三、数据驱动产生临床研究问题
电子病历数据库（electronic health record，EHR）的出现为临床研究提供了低成本、高效率的数据支持［11］。随着医院电子病历系统的广泛应用，越来越多的研究者开始关注如何基于电子病历数据库开展回顾性临床研究［12］，因此，以数据库为导向提出临床研究问题也是目前常见的研究问题来源。比如由于前期的临床研究工作需要，内分泌代谢科室已经积累了一个关于糖尿病的队列数据库，同时储备了部分患者相应的血液样本。如何利用这个已有的患者队列电子病历数据库和样本库，提出一些好的临床研究问题？首先研究者要根据数据的属性明确数据可以回答哪些相关的科学问题。换句话说，数据本身已经决定了可解决的问题范围。比如研究者想分析患者血糖控制和降糖药用药时间之间的关系，那首先要确保数据库里面记录了患者的用药信息、用药时间和剂量，还要有血糖相关的生化指标记录。一个数据库通常可以回答很多不同的科学问题，研究者应该如何选择最佳的研究问题和结局指标呢？首先，基于数据库最大化利用的原则，研究者可以将数据库可解决的、最有临床应用价值的问题作为首选。其次，研究者可以兼顾个人的研究兴趣和当前行业的研究趋势，选择自己和同行关心的热点问题。同时，现有的数据库还可以为研究者开展新研究提供前期工作基础，针对性的为研究者即将开展的新研究提供一些回顾性、参考性的研究结论。因为糖尿病研究队列除了电子病历数据，还有血液生物样本，可以考虑结合现在成熟的高通量测序技术和分子监测技术［13］，发起精准医疗、生物标记物相关的临床研究。这类以数据库为导向的研究问题，优点是可以节约收集数据的时间；缺点是数据属性的局限性会导致研究问题的范围受限，只能针对性的解决一些数据相关的问题，并且因为数据没有经过严谨的设计，往往完整性和准确性方面存在缺陷。
四、阅读文献、学术交流发现临床研究问题
研究者平时应该关注学科发展方向，培养科研思维，关注相关领域前沿知识，激发研究思路［14］。通过阅读本学科、本行业甚至跨学科的文献、指南以及论著，参加学术会议和讲座，甚至是通过与同行聊天，结合自身的研究基础或临床疑惑经过思考总结也可以产生新的研究问题。提出研究问题时，研究者了解行业的研究现状，熟悉研究领域的背景是非常重要的有利基础，良好的学术背景是开展好的临床研究的支撑条件。文献阅读和学术交流不仅对成熟的研究者有新视角、新思路的启发，对开展临床研究的新人而言更是快速寻找研究问题的有效途径。研究者在阅读学术期刊和进行学术交流时，应该抱着关联分析、大胆怀疑的态度，与自身临床实践相关联，敢于提出疑问，这样更容易激发出好的研究问题。很多好的研究灵感经常是灵光一现，研究者特别是新人研究者不应该因为害怕被批判而将新思路扼杀在摇篮里，将问题及时记录下来，反复整理解决问题的思路直到想出合理的方案，才有可能提出好的研究问题。另外，还可以将当前的新技术、新热点引入到自己的学科或者研究课题中，产生新的研究思路和新的问题解答视角。例如，由于高通量组学技术发展带来的精准医学研究［15］，由影像学、分子技术推动的临床医学新治疗和新检测技术研究［16］。新技术跨领域应用也会产生很好的研究成果，如纳米材料技术在药学研究中的应用［17］，机器人人工智能技术在临床手术中的应用［18, 19］，都带来了无法预估的成功和效果，成为临床研究新兴的热门领域。这类研究问题由于结合新的技术手段，有利于解答以往由于技术原因难以解决的问题。但需要注意的是，由于新技术一般不成熟，研究者在临床研究应用时需谨慎，需要对新技术有全面地了解，同时临床研究前需要进行严格的基础实验和动物实验。这类研究问题比较提倡选择专业的研究人员进行跨学科合作，从而提出更准确的临床研究问题和研究方案。
五、小结
临床研究问题的凝练除了从临床实际诊疗问题出发，还有几种常见的方法，如受现有数据资源的启发，通过阅读文献、学术交流受到启发，和新技术、新热点学科交叉应用受到的启发等。提出研究问题的方法各有优缺点，临床医生可以结合前期研究基础和自身实际情况，选择适合自己的方法。只要提出的研究问题具有实际应用前景、可顺利开展，可以对患者治疗、学科发展带来小小的推动，都是有价值的研究。除了上述这些提出临床研究问题的方法，开展临床研究的经验在凝练临床问题时也是不可替代的。特别是对于临床研究的新人，选择一位有经验的行业专家进行指导是很必要的。一个好的导师，会鼓励各种有创新性的想法，基于自身经验对研究问题给出一些关键的建议［4］。同时研究者建立良好的合作关系，有助于获得更成熟的资源、技术和资金支持，甚至是一个成熟的研究团队和研究平台的支持。有时候为了获得更好的建议，研究者可以咨询国内外相关研究的顶级专家，大多数情况下会有意想不到的收获。
综上所述，临床医生要提出一个好的临床研究问题，不仅需要保持想象力和观察力，勇于探索临床特殊病例、特殊诊疗现象的原因；还要遵守评估研究问题的FINER原则，将问题按照PICO要素进行梳理，结合同行业专家的建议、通过检索文献了解问题现有的研究现状，来判断问题的研究价值；同时要持有敢于怀疑和创新的精神及解决问题的韧性，并牢记医务人员的初心，将患者利益放在首位。提出好的研究问题是开展高质量临床研究的前提条件，希望临床工作者在医疗工作中常持有“为什么”的研究态度，保持对患者多观察，多跟同行专家交流，多读文献，关注新技术领域发展，从而提出更有价值和意义的临床研究问题。
参考文献略