对话大咖：房颤患者抗凝治疗的热点难点，一网打尽
*仅供医学专业人士阅读参考
2021年4月24日，由勃林格殷格翰公司主办的2021达济天下论坛在上海及全国10个城市连线举办。
其中心血管分论坛邀请台北荣民总医院江晨恩教授和英国利物浦大学Lip教授分别介绍了新型口服抗凝药（NOAC）在不同类型房颤患者中的抗凝治疗证据及达比加群最新的真实世界证据更新。
与会专家就房颤患者抗凝治疗的热点和难点问题进行了讨论，下面我们一起一睹为快吧。
江晨恩教授：NOAC引领亚洲房颤患者的抗凝治疗
江晨恩教授结合大量研究证据，介绍了房颤患者的全程管理。
包含71,683例患者的四个NOAC的随机对照研究（RCT）显示，NOAC较华法林可显著降低房颤患者19%的缺血性卒中或全身性栓塞（SE）风险，且安全性良好。
NOAC在亚洲人群中的疗效和安全性优势更加显著，除利伐沙班外，其他三种NOAC均显著降低大出血和出血性卒中，达比加群150mg是卒中和SE方面目前唯一优于华法林的药物，且出血方面低于华法林。
对于亚洲患者、缺血性卒中、心衰患者、2类瓣膜病（指房颤合并瓣膜性心脏病患者需要用维生素K拮抗剂或NOAC治疗，同时要考虑CHA2DS2-VASc评分中的风险因素）、胃肠道出血史、高龄等房颤患者，NOAC（利伐沙班除外）是最佳选择。
另外，达比加群还可以延缓肾功能下降。
对于房颤合并冠心病/冠状动脉介入（PCI）治疗的患者，2020年《欧洲心脏病学会（ESC）房颤诊断和管理指南》中利伐沙班推荐剂量为20/15mg，并非PIONEER AF PCI研究中所使用的15/10mg。
对于房颤合并瓣膜性心脏病的患者，四个NOAC的RCT中，与华法林相比，利伐沙班显著增加大出血，尤其是主动脉瓣狭窄/反流，及二尖瓣反流的患者。其他三个NOAC的出血风险降低或相似[1,2]。
关于NOAC的剂量使用，建议根据NOAC的剂量降低标准，以确保其安全有效。对于机械瓣、中重度二尖瓣狭窄、左心室内血栓、抗磷脂综合征的房颤患者，仍需使用华法林。
江晨恩教授精彩问答集锦
Q1：对于房颤合并冠心病患者，RCT已经证实NOAC+
氯吡格雷双联抗栓优于传统华法林三联治疗，但目前指南推荐三联抗栓治疗1周到1个月，这是基于什么原因呢？
江晨恩教授：RE-DUAL PCI和PIONEER AF PCI研究的样本量都比较小，后续进行的四个研究的荟萃分析发现，支架内血栓形成风险增加59%，所以指南推荐根据出血和缺血的风险进行三联抗栓治疗1周到1个月。
Q2：对于中重度二尖瓣狭窄的患者，NOAC是否有相关的有效性和安全性证据？
江晨恩教授：四个NOAC的RCT中未纳入中重度二尖瓣狭窄患者的原因是，根据Framingham研究，瓣膜性房颤患者卒中风险增加17倍，这是与没有房颤的年轻人相比的结果。
加拿大的研究已经证实，我们高估了这类患者的风险，临床研究应该纳入。但是当初没有纳入，所以是禁忌症。
目前有两个研究（NCT04045093, NCT03926156）正在进行。
Q3：
房颤患者既往从未进行抗凝治疗，也从未有过卒中或栓塞病史，在发生急性冠脉综合征
（ACS）或稳定性冠心病，行 PCI治疗后，是否一定要抗栓治疗？
江晨恩教授：根据GUSTO-I研究，房颤患者的院内卒中风险是非房颤患者的2.5倍。在临床实践中，也有很多患者PCI术后很快就发生卒中，因此不能对房颤患者的卒中风险视而不见。还是建议需要进行抗栓治疗。
Gregory YH Lip教授：达比加群在真实世界的疗效和安全性数据更新及解读
Lip教授对达比加群在真实世界中的疗效和安全性数据进行了更新和解读。
对于临床实践，由于可以使用NOAC而增加了口服抗凝药的治疗量，导致卒中发生率显著降低，且没有增加出血事件。
与华法林相比，达比加群在RE‐LY研究中显示出良好的安全性。
在亚洲和非亚洲患者中，获益无显著差异。但是在大出血方面，150mg达比加群在亚洲患者中可能安全性更佳；在胃肠道大出血方面，150mg达比加群在亚洲患者中可能与华法林具有相似的安全性特征。
大量真实世界研究（RWE）一致证实，达比加群与华法林和利伐沙班相比，具有更好的安全性。
最新来自亚洲的大量RWE研究为临床实践提供了有价值的信息。
韩国回顾性队列分析显示，与利伐沙班相比，达比加群大出血和颅内出血（ICH）的风险显著降低；与阿哌沙班相比，达比加群ICH风险显著降低。
台湾回顾性队列分析显示，两种剂量的达比加群对卒中复发风险都有预防作用。
另外两项韩国回顾性队列研究分别显示，遵循阿哌沙班说明书剂量是亚洲房颤患者获得最佳临床结果的必要条件；在有胃肠道出血史的患者中，NOAC的大出血和缺血性卒中的发生率显著低于华法林。
GLORIA-AF研究的多项分析，提供了达比加群在不同患者群体中的使用情况数据，如年龄、不同合并症患者。达比加群的持续安全性和有效性在临床实践中得到了一致的证实。
RE-LY研究中轻/中度肾功能损害亚组结果与总体结果一致，达比加群比华法林更安全、有效。且与华法林相比，两种剂量的达比加群在30个月时肾小球滤过率（eGFR）下降显著减少。
GLORIA-AF II期结果显示，按不同肾功能水平分层，房颤患者卒中、出血及心血管死亡事件发生率均较低。
同时，达比加群是目前国内唯一一个拥有特异性逆转剂的NOAC。其特异性逆转剂依达赛珠单抗能够立即、持续、可预测地逆转达比加群的抗凝作用，并被批准用于需要紧急手术或危及生命的出血的患者。
Lip教授精彩问答集锦
Q1：
老年房颤患者往往伴有轻/中度肾功能不全，这类患者抗凝治疗时达比加群的剂量选择110mg还是150mg，或者是国产仿制药的75mg？
Lip教授：对于80岁以上的房颤患者，推荐使用110mg的剂量。若患者肌酐清除率小于30mL/min，则不推荐使用达比加群，其他NOAC的证据也不多，临床试验中大多被排除。
但总体而言，80岁以上患者使用NOAC的获益较好。对于轻/中度肾功能不全的患者也建议进行严密监测。
此外，国产仿制药达比加群因为与原研达比加群具有一致的生物等效性被批准上市，但是仿制药没有出血和卒中预防等临床硬终点的研究数据，还是需要在临床研究中进行严格的验证。
Q2：
如果房颤患者有消化道出血，且CHA2DS2-VASc评分较高，应该如何抗凝？
Lip教授：这类房颤患者的管理不仅仅是心内科医生的工作，应该根据2020年《ESC房颤诊断和管理指南》进行综合管理。
如果是活动性出血，要找出可逆性出血的原因，并进行纠正。一旦过了活动期，继续使用NOAC可以减少房颤患者的卒中和死亡风险。
所以关键在于找出患者出血原因并及时纠正，可能的话应尽早恢复抗凝药物使用。从长期结果来看，可以改善患者临床结局。
Q3：
CHA2DS2-VASc评分现在被指南推荐用于评估房颤患者卒中风险，但是仍有许多房颤患者的卒中风险被低估，未来是否会加入生物标记物等因素进行改进？
Lip教授：CHA2DS2-VASc评分虽然是一个简单的临床评分，但是已经在房颤领域经过严格论证。
它不可能把所有房颤相关的风险因素都纳入，否则在临床实践中将不具有可操作性。CHA2DS2-VASc评分具有许多局限性。
我们都知道，年龄是持续驱动卒中发生的风险因素，65岁的男性患者与75岁以上的患者相比，卒中风险会低很多。
但是，74岁11个月的患者评分为1分，1个月后患者75岁，评分就增至2分，虽然根据评分规则，评分升高，但其实患者本身的状况可能差别不大。
在亚洲人群中，卒中风险从55岁起逐年增加，所以在亚洲有改良版的CHA2DS2-VASc评分，与原版CHA2DS2-VASc评分相比，对亚洲人群有更好的适用性。
综上，CHA2DS2-VASc评分是简化的评分，一方面可以满足临床的科学性和实用性需要，另一方面它不能代替所有患者的具体情况，因此临床上医生始终需要保持敏锐性。
若将生物标记物纳入评估系统，将会增加诊断的准确性。但是生物标记物的特异性可能会比较差，例如GDF-15在ACS、心衰、青光眼或COVID-19患者中也会增加。
Q4：窦性心律的心衰患者，特别是射血分数降低的患者如何抗凝？
Lip教授：窦性心律的心衰如果没有房颤，建议用阿司匹林进行治疗，NOAC对于这类患者的脑卒中预防效果比较有限，其获益可能会被出血、甚至颅内出血所抵消。因此，在没有房颤或没有其他相关指征时，不建议抗凝治疗。
备注：阿哌沙班尚未在中国获批预防房颤相关卒中的适应症。
参考资料：
[1] Renda G, Ricci F, Giugliano RP, De Caterina R. Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients With Atrial Fibrillation and Valvular Heart Disease. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):1363-1371.
[2] Lip GYH, Collet JP, Caterina R, et al. Antithrombotic therapy in atrial fibrillation associated with valvular heart disease: a joint consensus document from the European Heart Rhythm Association (EHRA) and European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis, endorsed by the ESC Working Group on Valvular Heart Disease, Cardiac Arrhythmia Society of Southern Africa (CASSA), Heart Rhythm Society (HRS), Asia Pacific Heart Rhythm Society (APHRS), South African Heart (SA Heart) Association and Sociedad Latinoamericana de Estimulación Cardíaca y Electrofisiología (SOLEACE). Europace. 2017;19(11):1757-1758.