【文献快递】生物效应剂量在预测立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后的闭塞中的作用
《Mayo Clinic Proceeding》 2021年5月刊载[96(5):1157-1164.]Mayo Clinic的Cody L Nesvick, Christopher S Graffeo, Paul D Brown,等撰写的《生物效应剂量在预测立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后的闭塞中的作用。The Role of Biological Effective Dose in Predicting Obliteration After Stereotactic Radiosurgery of Cerebral Arteriovenous Malformations》（doi: 10.1016/j.mayocp.2020.09.041. ）。
目的
探讨生物有效剂量(BED)对脑动静脉畸形立体定向放射治疗(SRS)后闭塞的预测作用。
特别是对那些小的或位于大脑的重要功能区的动静脉畸形(AVMs)患者，立体定向放射外科(SRS)治疗是一个成熟的治疗选择（well-established treatment）。尽管SRS技术不断进步，在过去的几十年里，SRS治疗AVM患者的结果并没有显著改善。事实上，最近的两项研究表明，在更现代的队列中，AVM的闭塞率更低。不断增加的病例复杂性被认为是这些发现的潜在解释，但这一解释没有考虑过去30年来SRS技术的变化，而这可能也在AVM闭塞率的降低中发挥重要作用。现代放射外科技术通过增加辐射等中心点的数目来实现更适形的辐射剂量，从而在大多数情况下增加了治疗时间。
大量研究表明，边缘剂量能高度预测SRS治疗后AVM的闭塞。然而，辐射诱导的DNA双链断裂的修复是以时间依赖为方式的（radiation-induced DNA double-stranded breaks undergo repair in a time-dependent fashion,），而辐射的治疗效果则取决于剂量和时间（the therapeutic effect of radiation is both dose and time dependent）。 SRS通过给予间断的辐射剂量（administering intermittent doses of radiation）以达到靶区的总体适形剂量（an overall conformal dose to the target）来达到治疗效果，边缘剂量并不能反映治疗时间对AVM闭塞的影响（margin dose does not capture the impact of treatment time on AVM obliteration）。生物效应剂量(BED)是一种综合了辐射剂量和“射线开启出束”时间（“beam-on”time）校正因子的指标，在体内已证明与组织损伤和体外细胞活力密切相关。尚不清楚单次SRS治疗AVM 的时间对患者预后的影响。
本研究的目的旨在评估单次SRS治疗后BED是否能预测AVM的闭塞。我们评估了不同的临床和放射外科参数对在单中心所治疗的25年的AVM闭塞率的影响。
患者和方法
我们研究了1990年1月1日至2014年12月31日期间接受单次（ single-session） SRS治疗的AVM患者，并进行了至少2年的影像学随访。排除有综合征性（syndromic）AVM的、既往接受过SRS治疗或栓塞的患者，以及接受体积分期SRS治疗的患者。生物效应剂量是用Jones和Hopewell描述的单指数函数模型（ mono-exponential model）计算的。主要结果是通过数字减影血管造影或磁共振成像(MRI)确定的完全闭塞率。根据真阳性率-假阳性率(sensitivity-[1-specificity])的最大值，将变量分为连续变量和二分变量（continuous and dichotomous variables ）。
这项研究得到了罗切斯特市梅奥诊所伦理审查委员会的批准。豁免知情同意是因为对研究对象的风险很小。从1990年1月1日至2014年12月31日，527例AVM患者被识别接受SRS治疗。本研究中纳入的患者均为散发性动静脉畸形接受单次SRS治疗的患者，既往无放疗或栓塞史。我们选择了至少2年的影像随访，包括数字减影血管造影(DSA)或磁共振成像(MRI)，因为这反映了SRS治疗后闭塞AVM的最短预期时间。共有175例(33.2%)患者因拒绝研究授权(n=10)；接受过先前的SRS或质子治疗(11),以前畸形血管巢接受过栓塞治疗(n=21),有的形成脑AVM遗传倾向(遗传性出血性毛细血管扩张(HHT)或Wyburn -Mason综合征,n =20),接受部分AVM覆盖的(n=2),体积分期SRS (volume-staged SRS )(n=40),SRS 治疗后不到24个月接受AVM切除术(n=5),或影像学随访不超过24个月(n=60)而被排除。此外，SRS治疗后不到24个月死于AVM出血的患者(n=6)被排除在本研究之外，因为这个时间框架先于SRS治疗AVM的可能的治疗窗口。包括手术切除后残留病灶的患者，以及血管内治疗AVM相关动脉瘤的患者。其余352例(360例AVM)构成研究人群。
治疗时所有治疗采用Leksell伽玛刀(Elekta Instruments, Norcross, Georgia)的当时的机型(U、B、C和Perfexion型)。安装立体定向头架后，进行脑部MRI和脑部DSA检查，并进行图像配准，以便制定治疗计划。在1990年1月至1993年4月期间使用KULA (Elekta Instruments)进行放射外科剂量计划，在1993年4月之后使用Leksell GammaPlan (Elekta Instruments)进行放射外科剂量计划。如前所述，剂量处方是基于AVM的位置和体积。对于2007年10月之前(Perfexion安装日期)接受SRS治疗的患者，治疗时间是通过添加射线束开启出束时间加上患者在等中心点之间手动重新摆位所需的时间(1个等中心点数,5分钟)来计算的。对于2007年10月(Perfexion安装）之后接受治疗的患者，治疗时间仅基于射线束开启出束时间。在本研究中，每一个AVM都被视为一个离散病变。8例患者中有4例接受SRS治疗超过1处的AVM, AVM在单独的分次SRS疗程中进行治疗。在剩下的4例患者中，2处AVMs在同一个SRS治疗期间接受治疗，但作为离散病变进行治疗。因此，等中心点在AVMs中没有移动（isocenters did not move among AVMs），这8名患者与队列的其余患者之间计算BED的假设没有差异。
本研究的主要结果是在单次SRS后由DSA或MRI定义的AVM闭塞。SRS治疗后，患者通常1年时随访MRI，然后每两年随访一次，检查病灶闭塞。如果MRI检查发现病灶消失，推荐DSA检查确认病灶闭塞。对初次治疗后3 - 5年的持续性AVM患者进行重复SRS治疗、切除或观察评估。在首次SRS治疗后24个月以上再次进行SRS治疗或切除的患者被认为是未闭塞的（nonobliterated）AVM，并在接受该手术时进行审查（censored at the time）。在重复SRS治疗后注意到的闭塞的患者实例不包括在内。
收集描述性统计数据，计算所有人口统计学和放射外科变量的中位数和四分位数范围(IQR)。生物效应剂量采用Jones和Hopewell描述的单指数模型计算，α/β比值为2.47 Gy(表1)。考虑到AVM的α/β比值尚不明确知晓，而且可能在病变内部和病变之间存在差异，我们将BED作为连续变量和二分变量进行分析。对于二分比较（dichotomous comparisons），使用预测总的闭塞率(TO)的真阳性率-假阳性率(sensitivity-[1-specificity])最大值作为分界点；对于BED，这个值是133 Gy。结果分析采用Cox回归分析和Kaplan-Meier分析。对于多变量模型，采用自适应最小绝对收缩和选择算子(LASSO)回归分析来识别和排除潜在的共线变量（collinear variables）。随后对LASSO分析中发现的导致闭塞的变量进行多变量Cox回归分析。结果在单变量Cox回归分析中以风险比(RR)和95%置信区间(CI)表示，在Kaplan-Meier分析中以对数秩(log-rank)P值表示x2值。在多元分析中，对多元模型的相对贡献表现为β系数(coefficients)。所有统计检验的α值均为0.05。;考虑将以P<0.15为变量的单变量分析纳入多变量分析。使用JMP14 Pro (SAS研究所，Cary, North Carolina)进行统计比较。
结果
本研究共纳入352例患者(360例AVM，中位随访5.9年)。处方中位边缘剂量为18.75Gy(四分位数范围[IQR]: 18至20Gy)。在SRS (IQR: 26 - 44个月)后的中位36个月，有259例(71.9%)患者血管造影(n=176)或MRI (n=83)显示血管闭塞。在单变量Cox回归分析中，以二分法(≥133 Gy;风险比[HR], 1.52；95%置信区间[CI]， 1.19至1.95;P<001)或连续变量(HR, 1.00, 95% CI, 1.0002至1.005;P = 0.04点)处理。在多变量分析中，包括二分法BED和位置，BED仍然与闭塞相关(P=0.001)。
患者特征(n-352例;n=360处 AVM)如表2所示。放射外科参数如表3所示。SRS治疗后影像学随访的中位时间为5.9年。12例(3.3%)患者接受了动脉瘤栓塞治疗。在SRS (IQR: 26 - 44个月)治疗后的中位36个月，有259例(71.9%)患者血管造影(176例)或MRI(83例)显示血管闭塞。
临床和放射外科变量的单因素Cox回归分析如表4所示。在临床变量中，只有位置与闭塞的可能性相关，深部病变闭塞的可能性较低(RR, 0.64；95% CI, 0.43 -0.93；P .02点)。在放射外科变量中，AVM边缘剂量>18 Gy (RR, 1.47;95% CI: 1.15 - 1.89;P=0.002)、治疗时间(RR, 0.99；95% CI: 0.99 -0.997；P =0.001)和等中心点数(RR, 0.92；95% CI, 0.89 - 0.96；P<0.001)与闭塞的可能性相关。较高的BED(≧133 Gy;N=170, 47.2%)与闭塞的可能性增加有关，两者都是连续的(RR, 1.00;95% CI, 1.0002 - 1.005；P=0.04)和二分变量(RR, 1.52;95% CI: 1.19 - 1.95;P<0.001)。
为了确定各潜在闭塞因子对单变量分析的相对贡献，采用包含所有变量的模型进行LASSO回归分析，采用P<0.15进行单变量检验，其余变量纳入多变量Cox回归分析。结果如表5所示。在一个连续变量模型中，LASSO回归分析确定了等中心点数目、深部位置和BED作为闭塞的潜在预测因素，不包括边缘剂量和治疗时间。在对这3个剩余（remaining）变量的多变量Cox回归分析中，位置(p=0.01)和等中心点数目(P<0.001)仍然与闭塞的可能性显著相关。当作为二类变量时，LASSO分析显示，只有位置和生物效应剂量(BED)仍然可以预测闭塞，并且在随后的Cox回归分析中，这两个变量仍然具有显著性(位置P=0 .03;BED P=0.001)(图)。
讨论
这里提供的数据表明，BED与单次SRS治疗后的AVM闭塞的可能性相关，在预测AVM闭塞的多变量模型中，BED始终优于边缘剂量。对于需要较长治疗时间的大型或复杂动静脉畸形，加入时间成分可能特别相关，因为越来越多的人认识到，辐射诱导的DNA损伤的修复是以双相方式（biphasic fashion ）进行的，一种快速组成成分（fast component）在辐照15分钟内发生，另一种缓慢组成成分（slow componen）在辐照数小时内发生。Hopewell和他的同事已经证明，将基本的BED公式应用于SRS剂量测定，显著低估了DNA快速修复的作用（t application of the basic BED formula to SRS dosimetry significantly underestimates the role of fast DNA repair），这反映在他们对BED公式的改进中。结合最近的另一项研究，这些数据表明，BED是一项临床相关指标，可以预测SRS治疗后AVM闭塞的可能性。BED计算的改善将在多大程度上有意义地改善患者的预后，以及BED与边缘剂量在预测AVM闭塞除方面的相对预测强度，都需要比本研究更大规模的、更有统计学效力的额外研究。
立体定向放射外科已经实施了40多年，是许多脑动静脉畸形患者的有效治疗选择。在这段时间内，神经成像、剂量计划软件和辐射传输系统的进步带来了更为适形的SRS计划。尽管有这些技术上的改进，最近的2项研究表明，与历史队列相比，使用更现代的技术治疗的患者在SRS后AVM闭塞率较低。Pollock等人回顾了20年间381例使用有SRS治疗的AVM患者，并比较了1990年1月至1997年3月治疗的160例患者和1997年4月至2009年12月治疗的221例患者的预后。后一个队列的患者接受较高的中位等中心点数目(6 vs 4)来治疗较小的中位处方等剂量体积(3.6 cm3 vs 5.7 cm3)。尽管AVM中位边缘剂量较高(20Gy vs 18Gy)，但最近治疗的患者闭塞率较低(4年闭塞率为53% vs 68%)。值得注意的是，早期患者队列中永久性辐射并发症的发生率也较高(4% vs 14%)。在一项多机构研究中，Patibandla和同事评估从8个伽玛刀中心于1988和2014.1期间接受治疗的2248例患者。早期治疗的患者(1988年至2000年，n =1584)的等中心点的数目较低(平均数目:2.7 vs 7.0)， AVM较小(平均AVM体积:3.9 cm3 vs 5.6 cm3)，接受的辐射剂量(平均边缘剂量20.7 Gy vs 19.7 Gy)高于现代患者(2001年至2014年，n=664)。在这一系列研究中，2001年以前接受治疗的患者的粗算闭塞率较高(65% vs 51%)。他们假设，治疗较大的、较复杂的AVM和较低的处方剂量可能是与观察到的两个治疗时期之间AVM闭塞率降低的相关因素。这两项研究都没有将治疗时间或BED作为与闭塞相关的独立变量。
局限性
我们研究的一个关键局限性在于，在脑动静脉畸形(AVM)中应用BED位计算时，通常由多个异质性的成分组成。正如Hopewell等人所描述的近似策略（the approximation strategy）那样，合并采用（incorporated uses）的是单一BED值，因此假设的是均匀的剂量反应（uniform dose response），更为复杂的异质性病变更有可能表现出不可预测的行为，其方式无法使用现有的估计公式进行建模。基于体素的BED分析已经在前面描述过。这种类型的分析无疑提供了最严格的方法以评估BED的临床影响，并提供了一种直接处理病变异质性的机制，但在当代SRS工作流程中，这样的方法既不切实际，也难以解释（be both impractical and challenging to interpret）。机器学习或其他计算技术的未来应用可能会使这种BED计算和优化的方法更容易获得，但目前，对基于近似的BED研究的需求很可能超过与估计策略相关的错误计算风险。将简化的BED计算应用于SRS治疗AVM的的局限性，支持了我们将BED作为生成假设的工具，这些假设可以在未来的其他队列中进行测试。
另一个潜在的局限性是选择的BED近似方程依赖于2.47 Gy的α/β比值，以及它们在Perfexion型出现以前（pre-Perfexion）时代的SRS治疗中的应用。2.47 Gy的的α/β比值与许多先前SRS中用于良性病变的BED研究一致，但从根本上说，这仍然是一个具有特定含义的选择，特别是考虑到文献中提出的用于大脑AVM的潜在的α/β比值比值的广泛范围。与使用BED单值作估算一样，对AVM单用α/β比值赋值是系统性误差的一个潜在来源，但对于从本初步分析中得出的保守结论，我们认为这是不可避免的和低风险的。由于BED在一定程度上反映了治疗时间，预估的治疗时间在Perfeion出现前比Perfexion出现后直接估算的更为接近。我们在计算使用Perfxion型出现以前的伽玛刀型号治疗的病变时，在等中心点之间一致给予5分钟。虽然该方法没有解决不同伽玛刀型型号间射线束对准时间（beam alignment times）的变化，但该方法提供了跨SRS时代治疗时间的一致估计，允许分析更大的队列，而其他方法则做不到。
最后，我们的研究受制于所有观察性分析的常规局限性，包括选择偏差和残差混杂（selection bias and residual confounding）。为了在我们的分析中减少这些因素的影响，我们将我们的研究限制在散发性AVM患者，接受单次SRS治疗和至少2年的随访，他们以前没有接受过栓塞或SRS治疗。虽然这样降低了易受主要混杂因素影响的风险，但同时也限制了我们的研究结果对AVM关键人群的适用性，包括综合征性诊断和接受联合栓塞与SRS治疗或体积分期SRS技术治疗的患者。综合征性动静脉畸形的潜在病理生理学可能与本研究中治疗的散发性动静脉畸形不同，因此我们的结果不一定适用于该患者群体。鉴于我们在探索性分析中使用了预估的BED，以确定其在该临床环境中的潜在效用，我们尤其没有分析其与SRS并发症的关系，随着我们定义或预估BED的能力的提高，这种关系应该作进一步定义。同样地，由于我们研究中的大多数患者都接受了Spetzler-Martin II - III级动静脉畸形的治疗，因此这里的结果不一定适用于更大或更为复杂的动静脉畸形患者。
结论
在本研究所处方的边缘剂量范围内(15 - 25Gy),≥133 Gy的生物效应剂量可预测单次(15 - 25 G)ySRS治疗后的AVM闭塞。需要在其他使用单次SRS治疗AVM的队列中进行进一步研究，以重复这一发现，并应集中于BED与边缘剂量在预测AVM SRS后预后方面的直接比较。需要进一步的研究来确定是否应该考虑优化BED和SRS治疗AVM 计划的治疗剂量。