阴道细胞学异常与HPV检测：临床处理的两难

阴道癌是下生殖道不常见的癌症类型，约占女性生殖道癌症的1-4%，来自SEER的数据发现从2004-2008美国每年新发729例阴道癌，其中大约500例和高危HPV有关。报道的阴道癌发生率为0.4-0.6/10万女性，而美国宫颈癌的发生率为7.7/10万女性。目前尚没有标准的筛查方案。阴道上皮内瘤变（VaIN）和阴道癌与高危HPV持续感染有关。其他高危因素包括：初次性生活年龄<17岁，性伴侣数目≥5个，高龄，其他下生殖道瘤变或癌症的病史，吸烟，免疫抑制，宫内暴露于乙烯雌酚。在50岁以上的女性中，阴道HSIL（VaIN2/3）的发生率超过LSIL（VaIN1）。VaIN1的平均年龄为45岁。阴道癌诊断时的平均年龄为69岁。VaIN进展为阴道癌的可能性不如宫颈上皮内瘤变（CIN）进展为宫颈癌的比例。

目前没有正式的指南对阴道癌筛查进行推荐。表1是有关建议。目前的大部分研究和指南对于良性疾病全子宫切除后不推荐进行宫颈癌筛查，但是对于宫颈HSIL或浸润癌术后的高危女性，仍然推荐进行为期20年的筛查。但很多“低危”女性都接受了不恰当的阴道细胞学和（或）HPV检测，这些异常结果的处理存在争议。

HPV及分型与VaIN和阴道癌：在阴道VaIN1、VaIN2/3和侵袭性癌中高危HPV的检出率分别为98.5%，92.6%和65.5%。有荟萃分析发现HPV导致了100%的VaIN1，90.1%的VaIN2/3以及69.9%的阴道癌。一项全球研究中（包括189例VaIN2/3,408例阴道癌），HPV见于74%的癌症、96%的VaIN2/3。绝大部分病变（70.3%）和HPV16有关，其次是HPV18、31、33和52。

细胞学诊断VaIN和阴道癌：在5682例良性病变切除子宫的女性接受了9610例阴道细胞学检查，104例（1.1%）异常，包括0.5%ASCUS、0.5%的LSIL、0.1%的HSIL和0.02%鳞癌。活检没有发现阴道癌，仅有6例VaIN1、VaIN2。在一项830例接受了阴道镜检查和活检的女性中，30例存在VaIN2/3，其中25例（83.3%）细胞学阳性，2例由VaIN3进展为阴道癌的女性中初始细胞学均为阳性。另一项研究对36例VaIN患者每3-6个月随访一次，经过平均30个月的随访，70.3%的病变消退了，没有一例发生阴道癌。细胞学对于≥LSIL的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为18.2%、96.2%、66.7%和73.5%。阴道细胞学LSIL诊断VaIN2/3的阳性预测值为14.3%。

HPV检测诊断VaIN和阴道癌：对照研究发现切除子宫和未切除子宫患者中HPV感染率是相似的。目前仅有一项前瞻性研究分析HPV和阴道病变的关系。在728例阴道妇科恶性病变切除子宫的患者中，发现44例（5.3%）VaIN：14例VaIN1，24例VaIN2和6例VaIN3。所有VaIN均有HPV感染，91%为HPV16，9%为HPV18。2例VaIN3在3年的随访后进展为阴道癌。对于持续/进展性VaIN，HPV检测的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为90%、78%、56%和92%；另有研究发现HPV检测对于持续性VaIN的敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值分别为81.8%、88.5%、75.0%和92.0%。VaIN2/3和VaIN1相比，HPV负荷更高。有研究发现在394例VaIN组织标本中69.3%存在HPV感染，其中17.9%为多种HPV感染，包括HPV16（35.5%）、58（9.9%）、39（8.4%）、33（7.3%）和53（7.0%）。

异常阴道筛查结果的处理：HPV对于阴道病变的阴性预测值很高。对于健康无症状女性，如果HPV和细胞学检测均为阴性，而且既往没有宫颈癌前病变或宫颈癌病史的话，那么在良性疾病切除子宫后发生阴道癌的可能性是极端罕见的，不需要进一步检查。HPV检测对于阴道癌的阳性预测值仍不清楚。在切除子宫后阴道细胞学异常的比例较高，有报道高达45.6%（1320/2892），鉴于HPV检测和细胞学的阳性预测值非常低，对这些异常建议保守观察。具体参见图1。

1. 对于ASC-US和LSIL，有作者建议1年后复查细胞学或HPV；如果病变持续存在或HPV阳性，可考虑阴道镜检查。由于HPV16见于绝大部分阴道病变，因此对于ASC-US或LSIL，如果HPV16/18阳性即可考虑阴道镜检查。对于细胞学和HPV阴性的女性，如果因为良性疾病切除子宫，可终止筛查；如果既往宫颈HSIL或癌症病史的女性，继续常规筛查20年。如果没有HPV检测，连续两次细胞学阴性也可恢复正常筛查方案。

2. 对于阴道细胞学HSIL应考虑阴道镜检查。如果阴道镜检查阴性，推荐在6-12个月后重复细胞学和阴道镜。对于阴道细胞学ASC-H或AGC，目前没有推荐证据，可考虑按照HSIL同样处理。

3. 对于HPV阳性、细胞学阴性的情况，应该在1年后重复细胞学或细胞学、HPV联合检测，如有异常立即行阴道镜检查。

4. 对于因为HSIL或宫颈癌切除子宫后的女性，如果没有任何症状，可考虑常规阴道细胞学/HPV联合筛查至20年，筛查间隔可考虑3年一次。

阴道镜检查：阴道皱褶较多，检查较宫颈困难。应以稀释的醋酸溶液涂抹整个阴道壁；Lugol氏液可用于确认有无病变。全子宫切除后VaIN最常见的病变位置位于阴道残端。阴道下三分之一神经分布致密，在活检前可能需要局部麻醉。

VaIN的治疗：目前没有标准的治疗方法，需要根据患者的倾向以及医师的训练情况决定。具体参见表2。VaIN1一般不需要治疗。对于VaIN2，如果p16免疫组化阴性，可考虑保守观察。而p16（ ）的CIN2和CIN3是真正的癌前病变，应考虑治疗。治疗方案包括：局部用药（咪喹莫特，氟尿嘧啶，三氯乙酰，阴道雌激素）、二氧化碳激光、阴道切除、CUSA（气化超声手术吸引术，cavitational ultrasonic surgical aspiration）以及放疗。最常用的方案是激光消融和阴道组织切除。对于诊断VaIN1或p16（-）的VaIN2，推荐在12个月时同时检测细胞学和HPV。如果检测阴性，可终止筛查；对于HSIL或癌症治疗后的女性，建议年度细胞学筛查或三年一次的细胞学/HPV联合检查。如果既往没有HSIL或癌症，VaIN1持续2年的情况可延伸筛查间隔至2-3年。在VaIN3或p16（ ）的VaIN2治疗后，推荐12个月联合筛查细胞学/HPV，如果HPV阳性或细胞学≥LSIL，建议阴道镜检查。

总之，目前的文献中缺少循证证据说明异常阴道细胞学检查的处理，但是现有的数据提示：1）全子宫切除术后阴道癌发生率极端罕见，不推荐常规筛查；2）对于可能需要检测的女性，如宫颈癌前病变或宫颈癌治疗后的情况，HPV检测有助于发现阴道癌前病变。

表1. 目前阴道癌筛查指南。

人群	推荐筛查方案
健康无症状女性，且接受常规的宫颈检查；既往没有宫颈不典型增生的病史	无；宫颈癌筛查按照ASCCP/ASCP/ACS和USPSTF的指南进行
健康无症状女性，因为良性病变行全子宫切除，接受常规的妇科检查；既往没有宫颈不典型增生的病史	无
宫颈癌前病变病史的女性（CIN2，CIN2/3，CIN3）	宫颈癌筛查按照ASCCP 2013年指南进行
因为宫颈癌前病变或宫颈癌切除子宫的女性	按照ASCCP 2013和NCCN指南进行

表2. 组织学证实VaIN和阴道癌的后续处理。

活检结果	处理	评论
VaIN1	1年后重复阴道细胞学/HPV联合检查，如有异常重复阴道镜检查。对于VaIN1持续2年没有进展的情况，可考虑延伸筛查或阴道镜检查的间隔至2-3年一次，尤其是免疫抑制的女性（可能从未消除HPV感染）	对于突起的疣状病变可考虑整形手术
VaIN2/3	按照目前最合适的临床实践进行治疗	可考虑激光消融、组织切除、局部用药切除。对于较大的或复杂病变，应转诊至妇科肿瘤医师
侵袭性癌	按照目前最合适的临床实践进行治疗	转诊至妇科肿瘤医师

文献引自：Khan MJ, MassadLS, Kinney W, et al. A common clinical dilemma: Management of abnormal vaginalcytology and human papillomavirus test results. Gynecol Oncol.2016;141(2):364-70.