专题笔谈│儿童嗜酸性粒细胞性胃肠炎

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专题笔谈│儿童嗜酸性粒细胞性胃肠炎

朱　莉1，龙　梅1，王　颖2

中国实用儿科杂志  2021 Vol.36（4）：245-249

摘要

嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EGE）是一种儿童少见的慢性消化系统疾病，以胃肠道嗜酸性粒细胞浸润为特征。根据嗜酸性粒细胞浸润的部位分为黏膜型、肌型、浆膜型及混合型。该病临床表现多种多样，常隐匿起病，反复发作。组织病理学检查是确诊的依据。部分患儿有食物过敏病史。治疗以膳食疗法、激素治疗为主，基于免疫炎症靶点的生物制剂治疗是研究的热点之一。该病诊断较困难，容易复发，需进行规范治疗及随访。

关键词

儿童；嗜酸性粒细胞性胃肠炎；发病机制；诊断；治疗

作者单位：1.贵阳市妇幼保健院  儿童医院消化科，贵州  贵阳 550003；2.贵州医科大学，贵州  贵阳  550004
通讯作者：朱莉，电子信箱：[e-mail]

嗜酸性粒细胞（eosinophilic， EOS）性胃肠炎（EGE）是嗜酸性粒细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal disorders， EGIDs）中少见的一种类型， 以胃肠壁EOS浸润为特征［1］。病变可以累及整个消化道， 儿童时期病变尤以小肠受累多见［1］。美国一项基于人群数据库的报道称儿童EGE的发病率为5.3/100 000，略高于成人（5.1/100 000）［2］。Yoon等［3］报道了在亚洲0.6/100 000的患病率， 且呈现增高趋势。该病在＜5岁的儿童中更为多见［4］。

1　病因和发病机制

EGE病因及发病机制尚不明确，较普遍的认识是由食物过敏引起的辅助性T细胞2（Th2）型免疫反应；但环境因素、遗传因素及肠道微生态等因素均参与疾病的发生发展［5］，近年来，EOS在参与EGE中的免疫反应受到关注，发病机制还需进一步研究。

EOS源自骨髓， 胞浆富含嗜酸性颗粒， 作为成熟细胞在血液中循环。胃肠道EOS存在于黏膜固有层中［6］， 参与组织的结构形成、 损伤的修复重建、 免疫反应和能量代谢调节等重要的生理过程，在维持消化道自身稳定状态中起着重要的作用［7］。不同于其他组织， 消化道中的EOS在生理状态下高表达唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素（Siglec8）， 是EOS高度活化的标志［7］， 能诱导EOS的死亡和抑制肥大细胞的活化。EOS病理生理学的最新进展表明， EOS是一种多功能白细胞， 表达多种表面标记， 能与固有免疫和适应性免疫相联系， 可促进B细胞产生IgA的类别转换， 而分泌型的IgA是肠道防御的第一道防线［8］。

90%的EGE患者的十二指肠和结肠组织中发现了白介素（IL）-3、 IL-5及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的升高， EOS趋化因子1和α4β7整联蛋白有助于固有层内EOS的归巢［9］， IL-5和趋化因子是EOS聚集的强有力趋化因素。此外， IL-4、 IL-13、 白三烯和肿瘤坏死因子α（TNF-α）可增强EOS的转运、 活化及脱颗粒［10］。EOS脱颗粒释放具有核糖核酸酶活性和能杀灭微生物的阳离子蛋白， 对胃肠道上皮细胞具有细胞毒性［11］。这可能引发肥大细胞脱颗粒和细胞因子、趋化因子、 脂质介质和神经介质的释放， 共同参与疾病病理过程［12］。此外， EOS释放颗粒蛋白和其他直接激活肥大细胞的可溶性介质具有调节肠神经系统的潜力， 这被称为EOS-肥大细胞轴， 与内脏敏感性增加和运动障碍有关［10］。

2　临床表现

腹痛是最常见的临床症状，但腹痛的部位、性质及腹痛的规律性、特异性不强。部分患儿表现为消化道出血、肠梗阻、腹膜炎、胃肠穿孔、腹腔积液及生长发育迟缓、青春期延迟或闭经。可根据临床表现、实验室检查、影像学、内镜和组织学检查损伤的严重程度，将 EGE 分为轻度、中度、重度和合并症四种类型，并依据严重程度分型指导患者治疗策略的选择［13］。

Klein等依据胃肠壁主要受累部位将EGE分为黏膜型、肌型及浆膜型3种类型。不同类型临床表现有所不同。黏膜型：最为常见， 表现为腹痛、腹泻、 消化道出血、 贫血和蛋白丢失性肠病、 吸收不良、 体质量下降等。肌型：以梗阻、 肠狭窄为特征， 伴有腹痛、 恶心和呕吐， 可致肠壁增厚、 幽门及肠梗阻。浆膜型：较为少见， 可出现渗出性腹腔积液、 腹膜炎甚至穿孔及肠套叠， 腹腔积液中可检出大量 EOS。3种类型可单独出现或混合出现（混合型）。

3　辅助检查

3.1　实验室检查　可有外周血EOS计数、 红细胞沉降率、 C反应蛋白、 血清IgE升高伴贫血和低蛋白血症。研究发现血浆趋化因子3（Eotaxin-3）、 胸腺活化调节趋化因子（TARC）和IL-5能够帮助疾病的确诊和判断疾病的活动度， 敏感度和特异度分别为100%和72%［14］。外周血、 腹腔积液和骨髓中 EOS 增多是诊断 EGE的重要依据。高EOS绝对值计数（AEC）是EGE复发的独立预测因子， 复发率高达60%～80%， 并提示广泛的肠道受累。有报道显示黏膜层受累EOS绝对值计数（AEC）约为2000个/μL， 肌层受累约为1000个/μL， 浆膜层受累约为8000个/μL［13］。

3.2　影像学检查　影像学改变是非特异性的。可以观察到胃皱襞增大、结节状充盈缺损等。在肌型EGE中， 局部的狭窄和梗阻导致远端胃窦变窄和胃潴留的出现。超声和计算机断层扫描（CT）可能显示腹腔积液、 肠壁增厚因肠壁分层出现的“晕征”和“蜘蛛肢样征”［15］。部分研究表明， 儿童EGE患者CT扫描可见类似克罗恩病改变， 出现右半结肠、盲肠、末端回肠增厚，需注意鉴别［16］。

3.3　内镜及组织学病理检查

3.3.1　内镜检查　儿童常为食管、胃体、胃窦、十二指肠、小肠、结肠多部位受累［17］，EGE在内镜下可见黏膜充血水肿、红斑、结节隆起、溃疡、息肉样改变，但没有特异性。部分患儿可出现小肠绒毛萎缩［18］。EUS可能显示黏膜和黏膜下层增厚，结合细针穿刺活检有助于病灶性质的判断［19］。需要强调的是多点活检及必要时的重复内镜操作可提高检出率。

3.3.2　组织病理学　活检是EGE诊断的关键， 胃肠道 EOS 浸润常呈局灶性分布， 多部位、 多块黏膜活检可明显提高EGE的诊断率。目前EGE病理诊断尚无统一标准。以＞20/高倍镜视野（HP）为标准确定EOS的浸润［10］。≥30/HP考虑中度EOS浸润， ≥50/HP考虑重度EOS浸润。有报道认为上消化道黏膜 EOS＞20/HP；下消化道黏膜EOS＞60/HP可诊断 EGE［20］。在一些研究中， 嗜酸粒细胞性结肠炎EOS浸润不同的肠道部位， 诊断标准有差异：右半结肠＞50/HP EOS、 横结肠＞35/HP EOS、 左半结肠＞25/HP EOS［21］。针对EGE组织学的分析报道了18个高度表达异常基因组成的评分系统， 其中包含了与EOS趋化、 细胞黏附及微生物防御等相关的表达上调的8个基因， 与纤维化、 离子转运、 神经感觉活性等表达下调的10个基因［14］， 该评分系统能将嗜酸性胃炎（EG）从非EG的疾病中区分出来， 敏感性是88%～95%， 特异性是100%， 此外， 还能区分活动性及预测内镜下病变和外周血EOS水平［14］。

4　诊断和鉴别诊断

4.1　诊断　目前诊断多采用Talley标准［1］，（1）反复出现的腹痛、腹泻、呕吐等消化道症状；（2）胃肠道组织活检1个或1个以上部位EOS浸润或高EOS腹腔积液；（3）需除外寄生虫、肠外疾病及其他嗜酸粒细胞增多的疾病。同时满足以上3点时考虑EGE。

4.2　鉴别诊断

4.2.1　肠道寄生虫感染　可根据病史及粪便查找寄生虫鉴别。

4.2.2　炎症性肠病　对于反复发作、 治疗效果不好的EGE需警惕炎症性肠病。Zammit等［22］对39例成人患者12个月的随访研究发现， 最终有1/3 EGE患者被修正诊断为IBD。Mutalib等［23］报道了3名EGE患儿在治疗后数年症状反复， 最后明确诊断为IBD。有数篇报道显示了两者之间的联系。与溃疡性结肠炎和克罗恩病相比， 在EGE中发现了更高水平的粪便嗜酸性阳离子蛋白（ECP）、血清ECP和EOS衍生的神经毒素（EDN）［24］。建议对胃肠道EOS持续升高、 症状持续或EGE反复发作、 治疗无效的患者应该重新评估， 以排除炎症性肠病。

4.2.3　特发性高嗜酸粒细胞增多综合征（hypereosinophilic syndromes，HES）　是一组以外周血EOS显著增多以及EOS侵犯组织并造成器官功能损害为特征的疾病。嗜酸性粒细胞绝对值计数＞1500/HP， 连续≥6个月， 且合并组织受损， 尤其以心脏、 肺、 皮肤和中枢神经系统及胃肠道受累。需排除遗传性、 反应性和克隆性高嗜酸粒细胞增多症［6］。

4.2.4　其他　嗜酸性细胞性肉芽肿、 血管炎、 结缔组织病、 某些药物所致超敏反应（利福平、 他克莫司、 霉酚酸酯和非甾体抗炎药等）、 淋巴瘤等也可引发EOS增多［10］。

5　治疗和预后

治疗的总体目标是症状消失、 黏膜愈合、 组织学炎症的控制， 以及预防重塑和相关并发症［17］。

5.1　膳食疗法　膳食疗法包括要素饮食、 经验性饮食剔除疗法和消除特定食物的饮食回避疗法。婴幼儿对膳食疗法反应良好［25］。一篇Meta分析显示消化道症状的缓解率在要素饮食和经验性剔除饮食的治疗中分别达到了75.8%和85.3%， 而前者组织学缓解者达83.3%［26］。国内研究显示单纯饮食疗法和饮食剔除治疗有效率分别为90%和60%～70%［27］。值得注意的是， 日本报道了1例在抗过敏及激素治疗后出现症状及组织学的反复，通过使用食物剔除饮食达到症状和组织学缓解，进一步证明了膳食疗法的基础作用［28］。

5.2　药物治疗

5.2.1　糖皮质激素　糖皮质激素是治疗EGE的一线用药。泼尼松：初始剂量0.5～1.0 mg/（kg·d）， 最大剂量为40 mg/d，2周后，随着临床症状的缓解，剂量开始以每2～3周2.5～5.0 mg的速度递减，总疗程6～8周［13］。对于减量过程中或停药后复发的EGE患者，应恢复初始用药剂量并予所需的最低剂量维持治疗。布地奈德局部起效，可避免全身性的副反应，研究报道了布地奈德在儿童 EGE 患者中的疗效与泼尼松类似［29］。费城儿童医院亦报道了使用改良的布地奈德口服肠溶制剂可能是治疗儿童 EGE 的较好选择［30］。

5.2.2　白三烯受体拮抗剂　一项随机安慰剂对照交叉试验报道了孟鲁斯特对十二指肠EOS浸润患儿的疗效，结果显示在62.1%接受孟鲁司特治疗的患者中观察到较好的临床效果，而安慰剂组为32.4%（P＜0.02）［31］。孟鲁斯特4 mg/d，每日1次，可作为激素依赖EGE的维持治疗。

5.2.3　肥大细胞稳定剂　可阻止免疫介质的释放和EOS的活化。如色甘酸钠、酮替芬。酮替芬0.5～1.0 mg/d，肥大细胞稳定剂可作为难治性EGE的辅助用药。目前研究的样本量较小，缺乏对照，药物有效性需进一步验证。

5.2.4　质子泵抑制剂　部分研究表明质子泵抑制剂（PPI）可阻断IL-4、IL-13活性［32-33］。尤其对十二指肠浸润的EGE，可使症状和组织学得以缓解。

5.3　生物制剂　随着EGE的免疫通路靶点研究的不断深入， 新型生物制剂的靶点治疗是目前热点领域。TNF-α单抗以及针对IL-4、 IL-5、 IL-13、IgE的临床疗效均有报道。目前， 新型生物制剂抗整合素、 唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素单克隆抗体等靶向治疗药物正在进行二、 三期临床试验［34］。单克隆抗体的治疗与免疫介导的风险有关， 如超敏反应、 过度刺激、 免疫失衡， 以及由于抗体被中和后需要增加药物剂量， 缩短治疗间隔和使用相关免疫抑制剂［35］。因此， 潜在的治疗靶点是能够特异性阻断细胞内信号通路的小分子抑制剂， 与单克隆抗体相比， 其优势包括易于口服、 结构稳定、 非免疫原性结构、 半衰期短和成本较低等， 具有较好的应用前景， 如针对JAK-STAT信号通路的抑制剂及鞘氨醇-1-磷酸受体调节剂等［35］。

5.4　粪菌移植　国内在2014年报道了1例反复肠梗阻及腹泻的成人患者，通过粪菌移植联合泼尼松治疗取得临床和影像学缓解的病例。在这项报道中，患者早期被误诊为克罗恩病时使用的泼尼松、硫唑嘌呤都无效果［36］。

5.5　手术治疗　合并肠穿孔、肠狭窄诱发肠梗阻时可外科手术治疗。

儿童EGE是一种少见的慢性胃肠道疾病， 临床表现及内镜改变特异性不强， 胃肠道EOS浸润呈局灶性分布， 胃肠黏膜多点活检是提高检出率的关键。可根据临床表现、 实验室检查、 影像学、 内镜和组织学检查进行临床分型， 可依据分型进行治疗策略的选择。重型、 反复复发的EGE需警惕IBD的可能；膳食疗法、 糖皮质激素治疗对大部分患儿有效， EGE维持治疗和激素治疗无效患者可选择白三烯受体拮抗剂、 肥大细胞稳定剂。生物制剂是目前药物研究的热点。

参考文献 (略)

（2021-03-01收稿）