为什么大脑会衰老？| 《自然-衰老》三月刊
Small noncoding RNA dysregulation in Parkinson’s
帕金森氏病中的非编码小RNA失调
在本期中，Andreas Keller领导的一项研究报道了帕金森氏病患者血液中循环的非编码小RNA（sncRNA）的纵向分布，并识别了几种可作为潜在诊断标志物和预后标志物的microRNA。该研究是帕金森氏病进展指标计划（PPMI）的一部分。本期的封面设计通过手绘的形式展示了疾病恶化过程中sncRNA结构的变化，并呈现了与帕金森氏病中sncRNA失调有关的血细胞类型。
Correspondence | When ancient wisdom precedes modern neuroscience
古代智慧超越现代神经科学
Nature Aging
When ancient wisdom precedes modern neuroscience
致编辑——自实验医学发展以来，科学家们一直致力于解释为什么大脑的认知能力（例如学习能力、记忆力、注意力、批判性评估和决策能力）会随年龄增长而下降。曾有一段时间认知能力下降被归因于大量神经元死亡，但此后有证据表明，与年龄相关的神经元损失尽管严重，但不能单独解释认知能力下降这一现象。后来证实，年轻人和老年人的大脑在突触功能上具有显著差异。随后的研究将新证据与突触的一个基本特征联系起来：突触的可塑性。我们现在知道，对突触的使用不仅能使它更有效，而且还可以改变突触的结构，并且刺激越多样越好，有利于增强认知功能。对动物和人类的研究表明，与年龄有关的认知能力下降与突触可塑性的改变有关，而且可塑性在老年大脑中并未完全消失，可以通过丰富策略重新激活。这些发现连同有关成人神经再生的文献一起为预防和治疗认知能力下降和障碍开辟了新途径。恰恰是突触的可塑性使我们拥有了神经生物学上的独特性，即我们的“个性”。这一观点符合以下观察结果：有些人在耄耋之年表现出很高的认知能力，而另一些人则在更年轻时就表现出严重的认知障碍。这一领域的研究还产生了认知储备的概念，这一概念认为锻炼突触可以防止它们在年老时退化。
马库斯·图利乌斯·西塞罗（Marcus Tullius Cicero，公元前106-43）是古罗马最伟大的演说家和公认的拉丁散文大师。作为一名哲学家，西塞罗让他的同胞们熟悉了古希腊思想的主要流派，并为古罗马乃至整个欧洲提供了古希腊哲学词汇。《论老年》在西塞罗去世前一年以亚里士多德对话形式写成，是一篇人人都应该至少读一遍的好文。在第36节中，西塞罗指出了个体间的差异：“… 老年衰弱，通常被称为’老糊涂’，并不是所有老年人的特征，而是心智和意志薄弱的人的特征” 。在第22节中，他似乎领悟了可能的解释：“那么对于年迈的律师、教皇、预言家和哲学家来说，情况又如何呢？他们可是记得很多事情的！老年人只要继续对生活感兴趣，不断努力，他们就会保留自己的思想才能。这是事实，不仅对于那些身居高位的人如此，对那些平平淡淡过日子的人亦复如是”。
有趣的是，最近的研究表明，突触可塑性可能是多种过程中一种常见的最终途径。瘦素是一种有助于调节能量摄入的激素，它通过增强突触反应而参与学习过程。而骨钙素是骨骼在运动后分泌的激素，可增强海马突触的可塑性，从而改善记忆力。如果人们考虑久坐的习惯和不良饮食习惯对健康衰老的负面影响，这些数据就显得尤为重要。西塞罗也注意到了这一点，他在第36节中给出了一剂药方，2000年后其价值得到了证明。他写道：“…进行适度锻炼；并摄取刚好足够的食物和饮料来恢复体力，而不使身体负担过重。另外，我们也不能只把注意力放在身体上；对思想和灵魂上的照顾也很重要；因为它们也像明灯一盏，随着斗转星移，会油尽灯枯，除非我们一直去添油。此外，运动使身体因疲劳而变得沉重，但智力活动则为头脑带来活力。当凯基利乌斯（Caecilius）谈到'喜剧舞台上的老傻瓜’时，他脑海里是那些容易被骗、健忘和粗心的老人，这不是所有老年人的毛病，而只是一个昏昏欲睡、懒惰和迟钝的老人的问题…”。这与我们现代人提倡的一样：适度饮食，合理锻炼并继续刺激大脑。
有人认为就人脑而言，广义上讲，艺术往往比科学更早地揭开深层次的奥秘。这点在一系列前所未有的知识探索中得到了体现。其中有沃尔特·惠特曼（Walt Whitman）在身体和灵魂的统一性上的研究；有马塞尔·普鲁斯特（Marcel Proust）对有意识地进行回忆时回忆产生的变化的探索；也有保罗·塞尚（Paul Cezanne）关于视觉体验超越视觉感官的描述和伊戈尔·斯特拉文斯基（Igor Stravinsky）关于音乐体验如何需要大脑的积极作用，而不仅仅是感知一系列音符的研究。我们相信西塞罗（图1）是在科学家之前就掌握人类大脑基本方面的伟大人物之一，他在2000年前就意识到了衰老大脑的迷人特性。
图1：马库斯·图利乌斯·西塞罗
西塞罗雕像，Ubaldo Pizzichelli与1899年雕刻，位于意大利罗马最高法院所在地。
Review Article | Healthy aging and the blood–brain barrier
健康衰老与血脑屏障
Nature Aging
Healthy aging and the blood–brain barrier
血脑屏障（BBB）能够保护中枢神经系统（CNS），避免其不受调节地暴露在血液及其溶质面前。血脑屏障还控制着许多物质在血—脑间的双向渗透，这些过程关系到中枢神经系统的营养、内稳态调节以及其与周围组织的通讯。形成血脑屏障的细胞会与脑细胞及周围的细胞进行通讯。这种调控程度很高的交互会随着健康衰老而变化。在本文中，作者从血脑屏障的形态和阻断入手，综述了这些变化。转运蛋白的变化包括了β淀粉样蛋白多肽、葡萄糖和药物作用下的改变。脑液动力学、外膜细胞的健康、基底膜以及多糖-蛋白质复合物的组成也会随着健康衰老而改变。携带ApoE4等位基因会加速大部分血脑屏障与年龄相关的变化。除此之外，作者还讨论了健康衰老引起的血脑屏障改变如何反映对生命后期的适应，以及可能使人容易患上那些老年病。
Article | Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal
嗅觉对食物丰度的感知通过脑—肠信号通路调控由饮食控制介导的长寿
Nature Aging
Olfactory perception of food abundance regulates dietary restriction-mediated longevity via a brain-to-gut signal
食物营养物质在调节饮食控制（DR）对长寿的积极作用方面已经被广泛地研究，但尚不清楚食物非营养成分是如何调节寿命的。在本文中，作者发现与食物有关的气味会缩短饮食控制下秀丽隐杆线虫的寿命，但对那些自由喂食的隐杆线虫寿命没有影响。这一发现揭示了食物气味对饮食限制调节的寿命的特定影响。食物气味作用于由感觉神经元ADF和CEP以及中间神经元RIC组成的神经回路。该嗅觉回路通过Gq-磷脂酶Cβ-CaMKK依赖性机制调节能量传感器AMP激酶（AMPK）的作用下，通过一种哺乳动物去甲肾上腺素的同源物——奥克巴胺向肠道发出信号，以抑制饮食控制调控的寿命。在小鼠原代细胞中，我们发现去甲肾上腺素信号传导通过类似的机制调节AMPK。我们的研究结果识别出了一个脑肠轴信号通路，食物丰度的嗅觉信息能通过该信号通路从大脑传递到肠道来调节饮食控制调控下的长寿。
Article | Disparities in the pace of biological aging among midlife adults of the same chronological age have implications for future frailty risk and policy
同龄中年人衰老速度的差异对未来衰弱的风险和政策的影响
Nature Aging
Disparities in the pace of biological aging among midlife adults of the same chronological age have implications for future frailty risk and policy
有些人比其他人衰老地快。生物衰老的变化可以在中年时测量出来，但这种变化蕴含的意义却鲜为人知。我们追踪了1037名在达尼丁同年出生的婴儿直至其45岁，研究中我们对他们进行了中年生物衰老与未来衰弱风险指标之间的相关性测试。我们通过追踪参与者26岁、32岁、38和45岁时的心血管、代谢、肾脏、免疫、牙齿和肺部系统的19个生物标志物的功能衰退情况来量化参与者的“衰老步伐”。当参与者在2019年满45岁时，衰老速度更快的参与者有更多的认知困难、更严重的大脑衰老迹象、感觉运动功能衰减、更老的面相和对衰老更悲观的看法。中年时期比同龄人衰老得更快的人可能过更早地需要支持来维持独立，这类支持通常是老年人才能获得的。因此实际年龄并不能充分确定是否需要这种支持。
Resource | Deep sequencing of sncRNAs reveals hallmarks and regulatory modules of the transcriptome during Parkinson’s disease progression
sncRNA深度测序揭示帕金森氏病进展过程中转录组的特征与调节模块
Nature Aging
Deep sequencing of sncRNAs reveals hallmarks and regulatory modules of the transcriptome during Parkinson’s disease progression
非编码RNA对帕金森氏病（PD）的诊断和预后非常重要。在两个大规模的PD纵向队列研究，帕金森氏病进展指标计划（PPMI）和卢森堡帕金森氏研究（NCER-PD）中，我们研究了循环非编码小RNA（sncRNAs），并模拟了它们对转录组的影响。在PPMI中，我们对1614位患者的5450份血样中的sncRNA进行了测序，共得到3320亿条短序列，其中大部分都映射到microRNA，但也包括其他RNA类型，例如piRNA，核糖体RNA和小核仁RNA。与疾病和疾病进展相关的失调的microRNA在30多岁和70多岁出现两次明显的波动。它们主要源自免疫细胞，类似于系统性炎症和线粒体功能障碍，这是帕金森氏病的两个标志。我们分析了NCER-PD队列研究中1024位患者的1553个样本，验证了生物标志物和一项独立技术的主要发现。最后，通过对PPMI的sncRNA和转录组测序网络分析，确定了帕金森氏病进展中的患者中出现的调节模块。