为什么有些神经元会在阿尔茨海默病中退化和死亡，而其他神经元则不会?
在患有阿尔茨海默病的人的大脑中，神经元退化并死亡，从而逐渐消除记忆和认知能力。但是，并非所有神经元都受到同等影响。某些脑区中的某些类型的神经元更容易受到影响，甚至在这些亚型中（神秘地），有些会死亡，而有些则不会。
格拉斯通研究所官网5月6日消息
格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）的研究人员发现了分子线索，有助于解释阿尔茨海默病中某些神经元比其他神经元更容易受到影响的原因。在《自然-神经科学》（Nature Neuroscience）杂志上发表的一项研究中，科学家们提供了证据，证明载脂蛋白E（apoE）含量高的神经元对退化更敏感，而且这种敏感性与apoE对神经元内免疫反应分子的调节有关。
这项研究的资深作者Gladstone高级研究员黄亚东教授表示：“这是第一次建立这样的联系，这令人兴奋，并且可以为开发针对阿尔茨海默病的疗法开辟新的道路。”
研究于2021年5月6日发表在《Nature Neuroscience》（最新影响因子：20.071）杂志上
通过比较单个神经元来寻找线索
长期以来，ApoE一直是阿尔茨海默病研究的重点，因为携带产生特定形式apoE的基因（称为apoE4）的人患该病的风险更高。对于这项研究，黄教授和他的团队利用单细胞分析的最新进展来研究apoE在阿尔茨海默病神经元易感性中的潜在作用。
具体来说，他们应用了一种称为单核RNA测序的技术，该技术揭示了任何给定细胞中不同基因表达并转化为RNA（基因和蛋白质之间的中间产物）的程度。这种方法使他们可以比较一个细胞类型内以及不同细胞类型内的单个细胞。
研究人员使用这项技术研究了健康小鼠和阿尔茨海默病小鼠模型的脑组织。他们还分析了人类大脑组织的公开数据，有些来自健康的大脑，有些患有不同程度的阿尔茨海默病或轻度认知障碍。
Gladstone科学家研究了小鼠和人脑组织，以发现apoE数量与免疫反应基因之间的联系
分析显示，在小鼠和人类中，即使在同一亚型中，神经元的apoE表达程度也有很大差异。此外，apoE的表达量与免疫应答基因的表达密切相关，免疫应答基因的表达在神经元之间也存在显著差异。
研究人员深入研究了apoE与免疫反应基因之间的联系。他们发现，在小鼠和人类神经元中，高水平的apoE都打开了主要组织相容性复合物I类（MHC-1）中的基因。MHC-1是在大脑发育过程中消除过量突触（神经元之间的连接）的途径的一部分，并且还可以提醒免疫系统注意成年大脑中受损的神经元和突触。
“这是一个有趣的线索，即通过控制神经元中MHC-I的表达，apoE可能有助于确定免疫系统应识别和清除哪个神经元，”该研究的第一作者、Gladstone黄亚东实验室的Kelly Zalocusky博士说。
黄亚东(右)和他的团队发现了高水平载脂蛋白E (apoE)的神经元对退化更敏感的证据。这是与Nicole Koutsodendris(左)在实验室的合照，Nicole Koutsodendris是研究生，也是这项新研究的合著者
一个出错的过程导致神经元的逐渐破坏
研究小组发现，在脑组织中，表达高水平apoE和MHC-I基因的神经元的比例波动与神经变性和阿尔茨海默病的发展密切相关。
他们在阿尔茨海默病小鼠模型和神经变性不同阶段的人脑组织中都观察到了这种关系。他们的工作还揭示了由apoE诱导的MHC-1的表达与称为tau的蛋白质缠结聚集物增加之间的因果关系，tau是阿尔茨海默病的标志，是神经退行性变的良好预测因子。
那么，所有这些发现合起来意味着什么？
“我们认为，ApoE通常会在少数受损的神经元中激活MHC-I的表达，从而产生'吞噬我'的信号，这些信号会标记神经元被免疫细胞破坏，”Gladstone的转化促进中心主任以及加州大学旧金山分校的神经病学和病理学教授黄亚东博士说， “你不想让受损的神经元呆在身边，因为它们可能会发生故障并引起问题。”
但是在阿尔茨海默病中，科学家们认为，清除受损神经元的正常过程可能会在大量细胞中过度激活，从而导致神经元的逐渐丧失。
换句话说，老化的大脑可能面临压力，这些压力会使一些神经元中的apoE含量超过健康水平。研究表明，携带与阿尔茨海默病风险增加相关的apoE4形式的神经元对这些应激源特别敏感。这种过量的apoE开启了MHC-1的表达，标志着这些神经元的破坏。与此同时，apoE水平较低的神经元保持完好无损。因此，这一过程导致阿尔茨海默病中给定神经元类型内的选择性神经退行性变，由apoE水平指导。
黄亚东教授
进一步的研究可以帮助阐明apoE和MHC-1如何确定哪些神经元死亡以及哪些神经元可以在阿尔茨海默病中存活。
黄亚东教授说：“进一步的研究可能会发现潜在的治疗新靶点，这些靶点可能会破坏阿尔茨海默病以及其他神经退行性疾病中的这种破坏性过程。”
格拉斯通研究所
参考文献
Source：Gladstone Institutes
Why do some neurons degenerate and die in Alzheimer's disease, but not others?
Reference：
Zalocusky, K.A., Najm, R., Taubes, A.L. et al. Neuronal ApoE upregulates MHC-I expression to drive selective neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00851-3