方法｜Ni催化醛和芳基烯烃直接脱水Heck偶联

引言

通讯作者是Chao-jun Li，第一作者为Leiyang Lv

该研究报道了在无氧化剂条件下，Ni催化脱氢Heck偶联，反应释放出氢气、氮气和水为副产物。由于醛上氧原子的配位作用，反应具有非常好的区域选择性。该反应还有广泛的底物适用性、良好的官能团容忍性，可以用于多种药物的开发。

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 简介

二十世纪七十年代，人们发现了Pd催化的Heck反应（Mizoroki-Heck反应），该反应自此成为非常有用的构建碳碳键的反应，可以将烯烃和芳基卤化物之间进行偶联。

自那以后，金属有机试剂也可以进行类似的转化，但是这些金属有机试剂通常都是对水或空气敏感，并且需要现制现用，没有市售品，使用不方便；同时，制备这些试剂需要当量的金属，这会带来大量的金属废弃物，成本高并且对环境不友好。

因此，人们也开发了芳基或者烷基化合物与烯烃直接经过C-H活化，进行偶联制备所需烯烃化合物。由于C-H键键能高，选择性活化困难，对于一些杂芳环反应困难。

为此，作者尝试无氧化剂存在下，通过脱氢完成Heck偶联。

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反应探索与优化

作者选取苯甲醛和苯乙烯为模型底物，使用水合肼将苯甲醛经过原位反应转化为反应中间体肼2a，然后探索该反应：

首先，选Ni(cod)2为催化剂，筛选了一系列膦配体，结果发现单膦配体（三甲基膦，三苯基膦，三环己基膦）对该反应都没有催化效率，没有获得期望的偶联化合物4aa；进一步筛选双膦配体，结果发现使用dcype时候，目标烯烃收率达到78%，并且EZ选择性为83:17.

随后，作者以dcype为配体，筛选了一系列的金属镍前体，仅Ni(acac)2有一些活性，因此最佳催化剂仍为Ni(cod)2

随后，发现加入碘化钠为添加剂，该反应收率得到进一步的提高，达到91%，并且EZ选择性提高到>95:5

经过这些优化，作者确定了该反应的最佳条件

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底物拓展

获得反应的最佳条件后，作者对底物适用性进行探索：

可以看到，该方法对多种官能团具有良好的兼容性，并且对很多类型的底物具有普适性。不仅可以适用与富电子芳炔，对炔电子芳炔也可以。

接下来，作者进一步拓展该方法的应用范围：

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由上述结果可知，该方法对于复杂化合物也可以进行良好的修饰，这表明该方法适用于潜在药物、复杂的天然化合物等的合成制备与衍生化过程，该合成方法具有更为广泛的应用领域

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反应机理

最后，作者还探索了该反应的机理：

评述

总体而言，作者开发了一个良好的方法，在空气和水中，通过镍催化叠氮和炔烃环加成，选择性生成1,5-二取代-1,2,3-三唑。该方法具有很好的底物适用性，并且反应试剂便宜易得，仅需在室温进行，反应条件温和。

这一反应的突出特点是

(a)不需要氧化剂;

(b) H2、N2、H2O为无毒副产物;

(c)天然丰富的醛类作为环境良性的烷基亲核试剂;

(d)通过邻近氧原子螯合实现优异的区域选择性;

(e)第一排丰富镍作为催化剂;

(f)基底范围广，官能团相容性好;

(g)可以进行候选药物和生物分子的修饰。