胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(六)
基因检测对于复发转移性（晚期）胃肠间质瘤（GIST）治疗策略有重大影响，如今靶向药物治疗，特别是伊马替尼治疗，在胃肠间质瘤治疗中的影响已经扩展到了辅助治疗的层面。今天这一期的内容我们就来谈谈，基因突变的结果对于原发性中高危胃肠间质瘤患者术后辅助治疗策略制定的影响。
首先，简单讲一下什么是术后辅助治疗（这部分内容今后会专门开专题讨论）。一个原发性GIST，首选的治疗措施是手术切除肿瘤。对于不同的GIST，手术切除后复发的可能性高低不同，简单分为极低复发风险、低复发风险、中度复发风险和高度复发风险。对于中高度复发风险的GIST患者目前推荐手术后使用伊马替尼预防复发，服药时间分别是1年（中危）和3年（高危）。那么一个简单的问题摆在面前，是不是所有的基因突变患者都可以从术后辅助治疗中获益呢？
术后辅助治疗预防复发，其本质上是控制那些术中残留的肉眼和现有的检查手段（比如CT、MRI等）无法检测到的微小病灶。因此，参照晚期GIST的治疗经验，存在对伊马替尼治疗效果良好的肿瘤基因突变的患者应该可以从辅助治疗中获益，而那些存在对伊马替尼治疗效果欠佳甚至耐药的肿瘤基因突变的患者则无法从辅助治疗中获益。事实上也是如此。如图一所见1，对于KIT Exon 11缺失性突变或插入缺失性突变的患者，3年伊马替尼辅助治疗比1年辅助治疗有更好的无复发生存。而图二则提示1，对于KIT Exon 9突变的患者，3年伊马替尼辅助治疗和1年辅助治疗的无复发生存期基本相似。
图一：KIT Exon 11缺失性突变的原发性高危GIST患者术后不同时间的辅助治疗无复发生存情况
图二：KIT Exon 9突变的原发性高危GIST患者术后不同时间的辅助治疗无复发生存情况
当然，对于上述SSG XVIII（一个国际高危GIST术后辅助治疗的III期临床研究）提供的数据，KIT Exon 9突变的情况需要有两点说明。一是辅助治疗的伊马替尼剂量是400mg/天，而不是相同基因突变晚期GIST的800mg/天。二是KIT Exon 9突变的辅助治疗患者较少，分别只有14和12例，数据的说服力偏低。
术后辅助治疗是为了降低术后的复发概率，其代价是接受伊马替尼带来的副作用。根据既往资料的统计，原发性高危GIST患者术后不接受任何治疗，其治愈的可能性为40%，这就提醒我们进行辅助治疗也不能矫枉过正。KIT Exon 11非缺失性突变是另一种常见的突变，该基因突变的患者对于伊马替尼的治疗效果也很好，但从另一方面说，该基因突变的生物学性质较好（见 胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(三)），虽为高危，术后复发概率低于KIT Exon 11 缺失性突变。从图三可以看出1，3年辅助治疗和1年辅助治疗远期无复发生存无明显差距。
根据KIT Exon 11 非缺失性突变的高危GIST患者术后辅助治疗的结果推测，2020年新上市的阿伐替尼（Avapritinib）对于PDGFRA Exon 18 D842V突变的高危GIST患者术后辅助治疗的不确定性大大增加。虽然阿伐替尼表现出对于上述基因突变晚期GIST患者的超乎想象的治疗效果（见 胃肠间质瘤（GIST）基因检测的临床意义(四)），但该基因突变患者的临床生物学性质也较好，辅助治疗效果高度存疑。
野生型GIST在临床上也很常见。鉴于伊马替尼对于SDH缺陷型和NF1突变型的野生型GIST没有治疗效果，目前不推荐对于上述两种基因突变的野生型GIST进行辅助治疗2。
图三：KIT Exon 11点突变的原发性高危GIST患者术后不同时间的辅助治疗无复发生存情况
写给医生的话
通过6段内容的阐述可以看出，GIST和基因突变的关系密不可分，而且这层密不可分的关系还在不断被揭示和拓展。基因检测是一个高度精密的检测手段，个人推荐以医院的病理科为导向进行基因检测工作的开展，因为这样可以不断的收集检测数据进行检测技术的矫正和开发。“差之毫厘，谬之千里”，对于这样一个决定患者命运的检测手段，怎么认真对待都不过分。
Ref :
1. Joensuu H. JAMA Oncology, 2017, 3(5):602.
2. Casali P G. Ann Oncol, 2018, 29: iv267.