【综述】无功能性垂体腺瘤（下）：评估和（药物等）治疗
Endotext [Internet]. 2018 11月 28日在线发表巴西Federal University of Minas Gerais的Drummond JB , Ribeiro-Oliveira A Jr , Soares BS .撰写的综述《无功能性垂体腺瘤》。
垂体腺瘤约占颅内肿瘤的10-20%。无功能性垂体腺瘤(NFPAs)是一种良性腺垂体肿瘤，与激素超量分泌的临床证据无关。NFPAs包括不同的组织学亚型，根据其对不同的腺垂体激素和转录因子的免疫染色进行分类。静止性腺瘤是最常见的亚型，其次是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤，PIT-1 (POU1F1)基因谱系和零细胞肿瘤（null cell tumors）。无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者通常会因“占位效应（mass effects）”症状(如头痛、视觉障碍和/或颅内神经功能障碍)而就诊，这些症状是由大到足以破坏周围结构的病变引起的。垂体功能减退，是由于正常垂体前叶受压和高泌乳素血症引起的，也可由于垂体柄移位。有些病例可通过为其他目的进行的影像学研究偶然诊断。NFPAs无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者应接受激素、临床和实验室检查，以确定是否患有垂体功能亢进和垂体功能减退。对所有患者均建议对泌乳素和IGF-1水平进行评估，而在出现临床症状时，建议筛查皮质醇过量。如有需要，应通过基线激素测量和/或刺激试验评估垂体功能的损害。肿瘤毗邻视交叉的患者应行视野检查。
对于有症状的NFPA患者，也就是，对患有神经眼科疾病及/或影响视神经通路的肿瘤的患者，手术切除是主要的治疗方法。虽然手术方法偶尔也会出现新的激素缺乏，但手术治疗后视力缺陷和(较少发生的)激素缺乏可能会改善。术后放疗尚未达成共识，一般保留针对未完全手术切除的肿瘤、随访中肿瘤逐渐生长的病例，或诊断时已具有侵袭难治性（aggressive）特点的肿瘤患者。对于这些患者，可以根据个别病例的临床判断，尝试使用卡麦角林进行治疗。对于微腺瘤和无症状患者，“观察和等待（watch and wait）”的选项是合理的。随访应个体化，应考虑肿瘤大小、既往治疗史和临床症状。
评估
根据目前关于偶然发现鞍区肿块的实践指南，所有患者，包括无症状的患者，都应接受激素、临床和实验室检查，以确定是否患有垂体功能亢进和垂体功能低下。评估的范围仍有争议，通常依赖于临床经验——泌乳素和IGF-1水平的评估已被推荐，而皮质醇产生过量(即夜间overnight ）1mg地塞米松和/或深夜（ late-evening） 唾液皮质醇和/或尿游离皮质醇)的筛查，则建议在临床症状出现时进行。ACTH水平的测量并不是常规推荐的，尽管一些专家建议采用这种评估，因为它可能有助于术前识别静止性促肾上腺皮质激素腺瘤(SCAs)。
大腺瘤患者，尤其是> 3 cm、泌乳素正常或轻度升高的患者，必须稀释血清泌乳素，以排除“钩状效应(hook effect)”。当超量过多的这种激素干扰复杂的抗体-抗原-抗体形成三明治夹心时，这种效应就会发生，可能会将泌乳素瘤误认为是无功能性垂体腺瘤（NFPA）。
对于无功能肿瘤患者，无论症状如何，也必须检查患者垂体激素缺乏。大腺瘤可累及正常腺体或垂体柄受压引起垂体功能损害，垂体功能低下的危险与肿瘤体积直接相关。6 - 9mm之间的微腺瘤最终可导致垂体功能障碍。垂体功能的评估包括基线激素测量和最终的刺激测试。目前的指南建议，应将在上午8-9点的血清皮质醇水平作为诊断中枢肾上腺功能不全的一线测试。尽管承认大多数商用皮质醇测定分析存在局限性,基线皮质醇水平< 3µg / dL (83 nmol / L)提示中枢性肾上腺功能不全,而基线皮质醇水平> 15µg / dL (414 nmol / L)可以排除中枢性肾上腺功能不全,而基线皮质醇水平在3至15µg / dL水平，需要进行促肾上腺皮质激素/胰岛素刺激试验。
通过测量血清TSH和游离T4 (fT4)来评估中枢性甲状腺功能减退症，在垂体疾病的背景下，fT4水平低于实验室参考范围，且TSH水平较低、正常或轻度升高，通常能够确诊中枢性甲状腺功能减退症。
IGF1浓度低于正常和器质性垂体疾病的性别和年龄特异性下限值的患者，诊断生长激素（GH）缺乏症(GHD)相对简单。对于至少有三种垂体激素缺乏的无功能性肿瘤患者，IGF1水平降低低也提示生长激素缺乏症（GHD）。然而，一些疑似生长激素缺乏症的成人，IGF-1可能是正常的，在这种情况下，GH刺激测试可能是有用的。
男性中枢性性腺功能减退，表现为血清睾酮水平低，FSH/LH低或不正常，有睾酮缺乏症的特点。对于女性，绝经前发生少经或闭经的女性应进行血清E2、FSH、LH筛查。绝经后妇女，如果患者不接受激素治疗，血清FSH和LH水平不高（the absence of high serum ）足以诊断为中枢性性腺功能减退症。
钆剂增强鞍区磁共振成像是对疑似腺瘤的最佳影像学研究，因为它不仅提供高分辨率的肿块图像，而且也提供周围相关结构的图像。在MRI T1图像中，垂体腺瘤与正常垂体组织相比，通常表现为垂体腺瘤低密度或等强度。此外，虽然正常垂体组织在造影剂作用下早期增强，但垂体腺瘤通常表现为增强剂低摄取。肿瘤毗邻视交叉的患者应进行视野测量，最好使用Goldmann方法，以评估视力缺陷。
术前无功能垂体腺瘤的鉴别诊断包括几个额外的原发性非激素分泌病变。这种区分在许多病例中是具有挑战性的，因为腺瘤和其他垂体病变的临床表现和放射影像学方面可能是相似的。尿崩症(DI)在非垂体来源的肿瘤中很常见，提示鞍区肿块很可能不是垂体腺瘤。α亚基的糖蛋白激素的增加(30%的无功能性垂体腺瘤患者升高)可以帮助鉴别诊断，虽然正常值不能将其排除。
治疗
尽管目前已知明确的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）病理亚型，但无论其具体亚型如何，初始的治疗策略都是相似的。少数研究报告考虑到腺垂体激素免疫谱后的治疗结果，而且，在未来，利用腺垂体激素和转录因子的精确病理特征可能有助于预测特定辅助治疗的效应。
手术
对于有症状的无功能性垂体腺瘤患者，即，患有神经眼科疾病及/或影响视觉通路的肿瘤者，手术切除是主要的治疗手段。卒中伴有神经眼科主诉的的患者也迫切需要手术治疗。一些专家认为，大于2cm的肿瘤也应该考虑手术，因为它们具有生长的倾向。死亡率低，报告的手术并发症发生率是可以接受的，但完全切除或近全切除可能具有挑战性，并且在不同的研究组中也有所不同，范围从20%到80%。虽然在手术进行后偶尔也会出现新的激素缺乏症，但手术治疗后视力缺陷和(不太常见的)激素缺乏症可能会得到改善。
垂体功能应在手术后1-3个月重新评估，并根据激素缺乏症引入针对垂体功能低下的治疗。是否应该替代生长激素缺乏症需要对风险和获益进行周到和个性化的评估。目前的数据支持，对于单纯通过手术切除治疗的无功能性垂体腺瘤患者，生长激素替代不会刺激任何残留肿瘤或诱导复发。在一项回顾性研究中，平均随访6.8年，107例未接受生长激素治疗的受试者中有38例(36%)，和23例接受生长激素治疗的受试者中有8例(35%)，肿瘤再生长。Cox回归分析显示，在调整性别、诊断肿瘤时年龄、诊断时存在海绵窦浸润、和肿瘤切除类型后，生长激素治疗并不是复发的重要独立预测因素。
手术后3 - 6个月应进行鞍区 MRI检查，以评估肿瘤切除的程度。此外，由于相当多的无功能性垂体腺瘤患者可能会出现肿瘤再生长，因此建议进行长期的影像学监测。回顾性分析155例单纯手术治疗的无功能性垂体腺瘤患者，平均随访6年(29例随访10年以上)，其中34.8%的患者出现再生长，20%的患者在10年后复发/再生长。再次生长的风险与术后第一次术后扫描的垂体肿瘤残留和初次手术时的年纪较轻有关。同样，无功能性垂体腺瘤患者出现典型性卒中，肿瘤的再生长速度也不容忽视。在一项对32名因垂体卒中而接受手术的无功能性垂体腺瘤患者的回顾性研究中，仅在5年多的时间里，11%的患者报告肿瘤重新生长。5例接受辅助放疗的患者无复发，排除在分析之外。其余27例中，3例复发，均为术后扫描上存在残留肿瘤。因此，建议对无功能性垂体腺瘤患者，尤其是有术后残留肿瘤患者，术后应严密监测，随访监测肯定需要持续10年以上。
放射治疗
放射治疗(RT)已被证明是一种有效的在存在术后残留肿瘤或复发的情况下的手术切除的辅助治疗。然而，它具有严重的长期垂体功能低下的风险。立体定向技术，如立体定向放射外科或分割立体定向放射治疗，已得到发展，可以提供更多的局部照射和减少长期副作用。这两种技术对无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者都能很好地进行肿瘤控制，在5 - 10年的时间内，无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者的肿瘤控制率在85% - 95%。然而，目前对于未完全切除的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者术后系统性使用放射治疗（RT）尚无共识，更早的方法是更优先采取保守治疗的处理。
一般情况下，放射治疗（RT）仅适用于未完全手术切除的肿瘤和随访中出现肿瘤进展的肿瘤。辅助放射治疗（RT）也可用于诊断时已出现难治性肿瘤（aggressive tumors）的患者，如侵袭性鞍旁结构或Ki-67免疫染色广泛阳性的患者，Ki-67是一种增殖指数，与无功能性垂体腺瘤（NFPAs）复发显著相关。此外，无功能性垂体腺瘤（NFPAs）亚型可能是放疗预期反应的相关因素。
最近的一项回顾性多中心研究表明，与其他无功能性垂体腺瘤（NFPA）亚型相比，静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）放射外科治疗后肿瘤总体控制率较低。因此，有人建议对静止性促肾上腺皮质激素腺瘤（SCAs）可以考虑提高边缘剂量，以获得更好的肿瘤控制机会。
无症状肿瘤
对无症状的无功能性垂体腺瘤（NFPA）的最佳治疗策略尚未确定，因为文献中对自然病程的研究极少。这些肿瘤中约有一半会在长期随访中增大，近20%的患者需要手术干预。遗憾的是，到目前为止，还没有发现肿瘤体积增大的独立临床预测因素。对选择的没有视野缺损的患者，推荐保守的方法，而对年轻的大腺瘤的患者，早期干预可能是合理的。建议每年对微腺瘤进行MRI影像随访，随访3年，检测肿瘤增大。后续的复查成像可以做得不那么频繁。根据最近发表的指南，对于小于5mm的肿瘤，不建议进一步的成像监测。只有当肿瘤明显增大或肿瘤与视交叉毗邻时，才需要手术。对于无症状的大腺瘤，如果不进行手术，首先要对视野进行检查，每隔6个月进行一次MRI扫描，然后每年进行一次，持续3年，之后不必过于频繁。
药物治疗
目前的证据并不支持通过药物治疗对无功能性垂体腺瘤（NFPAs）进行首要的治疗(primary treatment)。对于因禁忌症或拒绝接受primary treatment手术的未手术患者，小系列研究显示在药物治疗下肿瘤体积显著稳定，而其他研究则显示肿瘤体积长期进展。在无功能性垂体腺瘤（NFPAs）中被评估的主要药物是多巴胺受体激动剂(DA)和生长抑素类似物(SAs)。
图3显示了一种建议的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者的处理方法。
图3-建议的无功能性垂体腺瘤患者的管理方法。CBA:卡麦角林;NFPA:无功能性垂体腺瘤，MRI:磁共振成像;RT:放射治疗
多巴胺受体激动剂
多巴胺受体2型(D2R)的表达已经在无功能性垂体腺瘤（NFPA）患者中得到证实。在18例ACTH、GH、PRL、TSH 免疫阴性的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者中，三分之二的(12/18)患者通过实时聚合酶链反应（real-time polymerase chain reaction）表达多巴胺受体2型(D2R)。有残留肿瘤的患者(9/18)接受卡麦角林（cabergoline）每周3毫克治疗。治疗12个月后，56%的患者肿瘤缩小，表达多巴胺受体2型(D2R)的患者肿瘤缩小更明显。最近发表的一篇关于多巴胺受体激动剂（DA）在GH和ACTH阴性的无功能性垂体腺瘤（NFPA）成人患者中的辅助作用的历史队列分析中，治疗组为因术后检查发现肿瘤残留或随访发现肿瘤生长时起初给予多巴胺受体激动剂（DA）治疗的患者，对照组为术后未给予药物治疗的患者。术后检查发现肿瘤残留后接受治疗的患者肿瘤控制率明显优于发现肿瘤进展后进行治疗的患者或对照组的患者，肿瘤控制率分别为87%、58%、和47%。在随访期间，辅助多巴胺受体激动剂（DA）治疗的患者对额外增加(手术和/或放疗)治疗的需求从47%显著降低到16%。在本研究中，多巴胺受体激动剂（DA）临床反应与多巴胺受体2型（D2R）的表达、同种型（isoform）类型及表达水平无相关性。
评价卡麦角林对某些无功能性垂体腺瘤（NFPA）亚型的作用的随机对照试验正在进行中，目的是评价卡麦角林对肿瘤体积变化的影响，包括作为一种首要治疗，以及作为术后残留或进展性疾病的辅助治疗。同时，虽然卡麦角林尚未成为无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者的共识性治疗方法，但尤其是对有向鞍区以外扩展的，具有潜在再生长预测因素的肿瘤患者，可以根据临床判断针对术后残留肿瘤进行个体化尝试性治疗。卡麦角林的剂量是可变的，但通常从0.5 mg/周开始，每周增加0.5 mg，直到达到3.0 mg/周的最大剂量。在这些患者中，肿瘤缩小并不是主要目标，虽然38%的患者会有肿瘤缩小；不然，预防肿瘤生长就是治疗的主要目标。头2年肿瘤每6个月可通过鞍区 MRI评估进展，此后每年评估一次。一旦达到稳定而没有明显副作用，药物就可以无限期地维持下去，同时考虑个体成本效益（individual cost-benefits）。
生长抑素类似物
对无功能性垂体腺瘤的生长抑素受体(SSTRs)表达的研究表明，应用生长抑素类似物（SAs）可能是一种有效的治疗策略。与生长抑素2型受体（SSTR2）有高度亲和力的生长抑素类似物（SAs） 奥曲肽（octreotide）在一小组无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者中显示对肿瘤大小的控制和视野改善均无效。最近，一项病例对照研究评估了具有术后无功能性垂体腺瘤残留的患者使用长效奥曲肽的结果，平均随访37个月的结果显示，治疗组81%(21/26)的患者残留肿瘤稳定，对照组47%(6/13)的患者残留肿瘤稳定。但两组患者视野和垂体功能均未发生变化。39例无功能性垂体腺瘤为异质性组，其中28例(20例为FSH和/或LH阳性)免疫组化显示垂体激素阳性，其余11例为腺垂体激素阴性。生长抑素5型受体（SSTR5）是主要的生长抑素受体（SSTR）表达(84%)，其次是生长抑素3型受体（SSTR3）在61%的病例中表达，而生长抑素2型受体（SSTR2）则在46%的病例中表达。
生长抑素受体（SSTRs）和一种调节细胞凋亡和细胞周期停滞（cell cycle arrest）的蛋白，锌指蛋白1 (zinc finger protein 1 ，ZAC1)，在一组无功能性垂体腺瘤(静止性促性腺激素腺瘤和激素阴性的腺瘤)、有活性的生长激素体腺瘤和正常垂体中表达。生长抑素2型受体（SSTR2）和锌指蛋白1（ZAC1）的表达降低，静止性促性腺激素腺瘤（SGAs）中生长抑素3型受体（SSTR3）的表达升高。同样，其他研究表明生长抑素3型受体（SSTR3）是大多数无功能性垂体腺瘤中生长抑素受体（SSTR）的包括免疫组化研究和mRNA水平的主要表达形式。然而，其他一些研究表明生长抑素2型受体（SSTR2）在静止性促性腺激素腺瘤（SGAs）和激素阴性腺瘤中的表达高于生长抑素3型受体（SSTR3）或生长抑素5型受体（SSTR5）。
在最近的一篇关于静止性生长激素腺瘤的综述中，最近在所有静止性生长激素腺瘤病例中，生长抑素2型受体（SSTR2）和生长抑素5型受体（SSTR5）的表达都得到证实，尽管SSTR2的表达明显低于分泌型腺瘤，而且两组SSTR5的表达相似。目前还没有生长抑素类似物（SA）治疗静止性生长激素腺瘤的临床资料。分别在89%和78%的静止性促甲状腺激素腺瘤（silent thyrotroph adenomas）中，SSTR2和SSTR5的免疫反应性已被证明是阳性的，与激素活性（hormonally-active）并不存在显著差异。
帕瑞肽（Pasireotide）是一种通用的生长抑素类似物（SA），作用于SSTR1、SSTR2、SSTR3和STR5亚型，因此可作为无功能性垂体腺瘤的替代治疗药物，帕瑞肽似乎比奥曲肽更具吸引力。目前有几项正在进行的2期随机对照试验对长效帕瑞肽（pasireotide LAR）治疗帕瑞肽进行评估，但由于其疗效较低，且应用商业上可获得的生长抑素类似物（SA）治疗的效果差异极大，这些药物目前并不推荐用于治疗无功能性垂体腺瘤患者。
替莫唑胺
替莫唑胺（Temozolomide ）是首个烷基化化疗药物，在难治性（aggressive）垂体肿瘤中显示出显著的效应率(response rates)。对替莫唑胺的反应可能依赖于O(6)-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)的免疫表达，这是一种DNA修复蛋白，通过去除烷基起作用，因此与替莫唑胺耐药相关。垂体肿瘤的MGMT的低免疫表达与替莫唑胺的高效应率有关。
在45例无功能性垂体腺瘤（NFPAs）组中评估MGMT的免疫表达，其表达程度与肿瘤难治性（tumor aggressiveness )相关。50%的难治性无功能性垂体腺瘤的MGMT表达较低，而与之相比，性24%的非难治性无功能性垂体腺瘤的MGMT表达较低。这些发现表明，MGMT表达较低的无功能性垂体腺瘤可能是替莫唑胺治疗的潜在候选对象。关于替莫唑胺用于表现为难治性的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）或在诊断为无功能性垂体腺瘤（NFPAs）数年后发生垂体癌的患者中的病例报道很少。于是，替莫唑胺被建议作为一种替代性治疗，用于在放疗和其他治疗措施下仍表现为肿瘤进展难治性的无功能性垂体腺瘤（NFPAs）患者，以及垂体癌的特殊病例。
促性腺激素释放激素（GnRH）类似物
促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂和拮抗剂已被测试作为促性腺激素阳性的为无功能性垂体腺瘤的治疗策略，预期这些受体的饱和度会降低激素的产生。然而，使用GnRH激动剂类似物，肿瘤大小没有改变，也并没有影响到，甚至会加重（exacerbated）激素分泌超量（hormone hypersecretion ）。因此认为，GnRH类似物不应该用于治疗促性腺激素阳性的为无功能性垂体腺瘤肿瘤。
生活质量和长期发病率及死亡率
许多无功能性垂体腺瘤患者的发病与肿瘤本身以及所提供的治疗有关。这些患者的标准化死亡率似乎高于一般人群，死亡主要与循环、呼吸和传染病有关。到目前为止，对于死亡率的预测因素还没有达成一致意见，但最一致的描述是年纪较大，和大剂量糖皮质激素替代治疗。最近的一项回顾性研究对546例患者进行手术，这些患者在1963年至2011年间接受了无功能性垂体大腺瘤的治疗，并随访8年，结果显示标准化死亡率为3.6 (95% CI, 2.9-4.5)。在调整后的单因素分析中，放射治疗、肿瘤再生长和未治疗的生长激素缺乏症，的被证明是具有显著意义的因素；诊断时的年龄，是死亡率的独立预测因素，在老年患者中观察到生存时间较短。
无功能性垂体腺瘤治疗后，患者报告的健康相关生活质量(HR-QoL)有了明显改善，但关于健康相关生活质量(HR-QoL)正常化的研究结果存在矛盾，这也可能与缺乏针对无功能性垂体腺瘤的疾病特异性健康相关生活质量(HR-QoL)问卷有关。一些研究表明，与健康对照和参考数据相比，健康相关生活质量(HR-QoL)持续下降，而其他研究中则没有。在最新的研究中,在一个三级内分泌转诊中心随访，用HR-QoL连续评估193例无功能性垂体腺瘤患者，总体健康相关的生活质量和患者主观健康感知未受累（not compromised）,然而特定的组中,如女性,患者肿瘤复发,和伴有视觉障碍的,显示不同程度受到影响,需要采取措施弥补发病诱因（compensate for predisposing factors）。
最近，Wilson-Cleary模型(一种概念上的HR-QoL生物心理社会模型)的使用表明，该模型各阶段的因素可能是无功能性垂体腺瘤患者患者观察到的HR-QoL受损的原因。作者的结论是，目前可用的生物医学治疗，即，手术、放射治疗、激素替代治疗明显不足以使无功能性垂体腺瘤患者患者获得良好的健康相关生活质量（HR-QoL），进一步改善需要特异性垂体护理路径（a pituitary specific care trajectory）的支持，不仅要针对生物学和生理变量，还要针对社会心理护理（psychosocial care）。
结论
无功能性垂体腺瘤在内分泌治疗中很常见。临床表现包括完全无症状(头颅MRI或计算机断层扫描中的偶然发现)、下丘脑/垂体功能障碍、和因肿块占位效应引起的视觉症状。对于微腺瘤和无症状/相对较小的大腺瘤(1 - 2cm)，选择“观察和等待”是合理的。如果在随访中发现肿瘤生长、视野缺损进展或进行性垂体功能障碍，则建议手术治疗。放疗是一种有效的治疗方法，但由于可能会产生相当大的副作用，通常保留给难治性垂体手术后肿瘤及明显肿瘤残留的患者。尽管缺乏安慰剂对照试验，多巴胺受体激动剂药物治疗仍是一种替代疗法。与其他PIT 神经内分泌肿瘤（PitNETs）一样，建议根据无功能性垂体腺瘤的垂体激素和转录因子谱以及Ki-67等增殖标志物进行分类。这种精细的分层可能有助于预测疾病的进程和对辅助治疗的效应，并最终导致更好的个体化治疗策略。