咖啡是全世界咖啡因消费最广泛的来源，部分原因是这种甲基黄嘌呤的精神作用。有趣的是，它的慢性消耗对大脑内在功能网络的影响在很大程度上仍然未知。本研究首次提供了长期饮用咖啡对人类大脑网络影响的特征。受试者被招募并分成两组：习惯性喝咖啡者(coffee drinkers, CD)和不喝咖啡者(non-coffee drinkers, NCD)。采集这些志愿者的静息态功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)数据，同时对他们进行压力、焦虑和抑郁得分评估。在神经影像学评估中，基于独立成分分析，CD组在静息态下躯体感觉和边缘网络的功能连接性降低。基于网络的统计评估显示，CD组网络（与躯体感觉、运动和情绪处理相关的皮层下和后部脑区组成的网络）功能连接降低；此外，CD组表现出更长的功能网络（包括皮层下区域、视觉网络和小脑）的LT连接（编者注：LT：Life time 指的是使用k-means聚类算法发现的周期性锁相(PL) FC状态中占主导地位状态的平均持续时间(以秒为单位)，大概和dFNC里的dwell time差不多吧）。重要的是，所有这些差异都依赖于咖啡因的摄入频率，并在NCD组喝咖啡后重现。CD组显示出比NCD组更高的压力水平，尽管在这项心理评估中没有观察到其他组效应，但在男性中，咖啡因摄入频率的增加也与焦虑增加有关。总之，大量饮用咖啡和含咖啡因的产品会对静息态大脑功能连接有影响，并对情绪、警觉性和行动准备有影响。本文发表在Molecular Psychiatry杂志。（可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料）。
咖啡是消费最广泛的饮料，鉴于其对注意力、睡眠和记忆的短期影响以及对不同疾病和健康衰老的长期影响，咖啡对人类健康特别有意义。咖啡含有几种能够影响人体健康的成分，其中包括咖啡因，这是世界上消费最广泛的精神兴奋剂。尽管它被广泛使用，但咖啡对人类大脑的长期影响仍然缺乏全面的描述。在本研究中，我们的目标是开始解决这个问题。在大脑中，咖啡因作为腺苷A1和A2A受体的拮抗剂，导致中枢神经系统过度兴奋。这在不同的域引发了急性效应，如身体耐力、警惕性、灵活性、情绪、记忆和认知功能。也有证据表明，咖啡/咖啡因的摄入可以使焦虑正常化，尽管更高剂量的咖啡因可能通过破坏HPA轴而引起焦虑。另一方面，流行病学和动物研究得出结论，咖啡、咖啡因和腺苷受体拮抗剂可减轻神经退行性疾病(如阿尔茨海默病)或精神疾病(如抑郁症)的负担。事实上，A1或A2受体的慢性拮抗剂似乎诱导了前者的上调，而不是后者。由此产生的受体比例改变可能解释了从急性精神运动效应(如注意力、警惕性)到咖啡的长期作用(如抗应激、神经保护)效应的转变。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)能够以无创的方式研究人脑在执行不同任务或休息时的功能。到目前为止，大多数使用fMRI的研究都集中在测量咖啡因摄入对大脑的急性影响。简而言之，他们报告了在视觉运动任务期间，不同皮质和皮质下区域的血氧依赖水平(blood oxygenation-dependent-level, BOLD)信号与咖啡因相关的增加；对老年受试者工作记忆和灌注的影响；在2-back语言工作记忆任务中，前额叶和扣带皮层的BOLD激活增加；而咖啡因导致大脑熵的增加，可能代表着大脑处理能力的增加。然而，很少有研究探究咖啡因对静态功能连接(functional connectivity, FC)的急性影响。有几项研究揭示了咖啡因导致FC减少的总体趋势，这与通过脑磁图测量的神经电功率波动有关，并加剧了反相关。尽管有这些文献，咖啡因对大脑影响的许多方面仍未被探索。其中最关键的是习惯性喝咖啡和咖啡因对大脑功能结构的慢性影响。我们只知道有一项研究涉及这个问题。这项工作揭示了不同的咖啡消费习惯和视觉皮层BOLD信号之间的联系；然而，它没有说明对功能性连接或静息态网络的可能影响。对后一个问题的检验会给寻找和招募参与者带来挑战，参与者消费习惯差异应足够大、并且愿意接受必要的(即使短暂的)禁欲。为了解决这一难题，我们将使用全脑方法和大脑功能动力学研究来比较习惯性和非习惯性咖啡消费者之间的FC及其动力学。此外，由于咖啡因具有潜在的抗焦虑和扰乱HPA的作用，我们还将获得心理状态(抑郁、焦虑和压力)的测量，以探索习惯性饮用咖啡与这些变量的潜在联系。【HPA:下丘脑-垂体-肾上腺轴 (The hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA)，是一个直接作用和反馈互动的复杂集合，是神经内分泌系统的重要部分，参与控制应激反应，并调节许多身体活动，如消化，免疫系统，心情和情绪，性行为，以及能量贮存和消耗。】受试者通过研究所社交媒体上的广告、机构电子邮件和葡萄牙当地和全国性报纸上发布的新闻稿进行招募。排除标准包括存在神经或精神障碍、习惯性服用精神药物以及无法进行MRI。根据参与者的咖啡饮用习惯创建了两个实验组：咖啡饮用组(coffee drinkers, CD)，他们每天至少喝一杯含咖啡因的咖啡；和不喝咖啡组(non-coffee drinkers, NCD)，他们没有规律饮用咖啡的习惯(每周不到一杯)。咖啡和其他含咖啡因产品的消费在一次结构化访谈中得到证实。为了避免咖啡因的急性影响，参与者被告知在评估前3小时内不要服用含咖啡因的产品。招募了56名受试者(32名CD和24名NCD)。CD组的一名参与者因成像伪影而被排除在外，最终样本为31名CD和24名NCD。受试者的特征描述在3小时内分为两个(CD组)或三个(NCD组)部分完成：参与者首先由一名认证的心理学家进行访谈。随后进行MRI扫描，在NCD组中，在第一次扫描后，在rs-fMRI扫描前30分钟摄入咖啡(约50毫升)。在访谈过程中，收集了以下数据：人口统计数据；咖啡和其他含咖啡因产品的消费习惯；以及通过抑郁、焦虑和压力量表评估抑郁、焦虑和压力得分(Depression, Anxiety and Stress Scales, DASS-21)。CD和NCD组比较了社会人口变量，消费含咖啡因产品的频率和心理变量。由于变量不服从正态分布，因此采用了非参数检验(Wilcoxon检验)。此外，还进行了多元回归分析，旨在确定咖啡、茶、巧克力等含咖啡因产品的日常消费(0 = < 1/天；1=1/天；2=2/天；3=3或更多/天)和用DASS-21问卷测量的心理数据(控制了性别、年龄和教育程度)之间的关系，独立于各组。这些分析在Matlab2020a软件上进行，p< 0.05被认为是具有统计学意义的阈值。线性回归表示在Prism 7软件中生成。MRI扫描是使用Siemens Verio 3T，32通道头部天线进行的。扫描过程包括作为解剖采集的T1加权矢状磁化准备的梯度回波快速采集 (TE/TR=2420/4.12 ms，FA=9°，1 mm3体素大小，视野=176 × 256 × 256 mm3)。静息态fMRI (rs-fMRI)采集使用了对BOLD对比度波动敏感的多波段回波平面成像序列 (TR/TE = 1000/27 ms，FA=62°，2 mm3体素大小，100 × 100平面矩阵上有64个轴向切片)。rs-fMRI采集持续时间为7.5分钟，在此期间，受试者被指示保持闭眼、放松，并让他们的思维自由游走。MRI结果使用fMRIPrep 1.4.1（基于Nipype 1.2.0版）预处理。采用N4BiasFieldCorrection对T1w图像进行强度非均匀性校正(INU)，用ANTs 2.2.0 (RRID:SCR_004757)做配准，作为整个流程中的T1w参考。然后，使用OASIS30ANTs作为目标模板，用antsBrainExtraction.sh工作流的Nipype实现对T1w参考进行头骨剥离。使用fast (FSL 5.0.9，RRID:SCR_002823)在脑提取的T1w上进行脑脊液、白质和灰质的脑组织分割。使用recon-all(FreeSurfer 6.0.1, RRID:SCR_001847)重建大脑表面，之前估计的大脑mask用自定义的方法改进，以调和由ANTs衍生和FreeSurfer衍生的Mindboggle (RRID:SCR_002438)皮层灰质分割。基于体积的空间标准化到标准空间(ICBM 152非线性非对称模板版本2009c) [RRID:SCR_008796;TemplateFlow ID: MNI152NLin2009cAsym])通过antsRegistration (ANTs 2.2.0)进行非线性配准，使用T1w参考和T1w模板提取的脑版本。对于每个受试者，执行以下预处理步骤:首先，使用fMRIPrep的定制方法生成参考体积及其颅骨剥离版本。基于与BOLD参考共配准的场图，使用从D. Greve的epidewarp.fsl脚本和HCP流程的进一步改进导出的fMRIPrep定制工作流程，估计了用于校正磁化率失真的变形场。基于估计的磁化率畸变，计算未记录的BOLD参考，以便与解剖参考进行更精确的共配准。然后使用bbregister (FreeSurfer)将BOLD参考与T1w参考共配准，实现了基于边界的配准。共配准有九个自由度，以考虑BOLD参考中剩余的失真。在使用mcflirt (FSL 5.0.9)进行任何时空滤波之前，估计BOLD参考的头部运动参数(变换矩阵，以及6个相应的旋转和平移参数)。使用来自AFNI 20160207 (RRID:SCR_005927)的3dTshift对BOLD扫描进行层面时间校正。BOLD时间序列(层面时间校正后的)通过应用单个复合变换来校正头部运动和磁化率失真，从而重新采样到原始空间，最后重新采样到MNI152NLin2009cAsym空间。基于预处理的BOLD计算几个混杂时间序列:帧位移(framewise displacement, FD)、DVARS(在每帧数据中BOLD信号在整个大脑中的变化率)和三个区域级全局信号。FD和DVARS是为每个功能扫描计算的，都使用它们在Nipype中的实现。这三个全局信号是在脑脊液、白质和全脑模板中提取的。此外，还提取了一组生理回归系数，以便进行基于成分的噪声校正(CompCor)。在对预处理的BOLD时间序列进行高通滤波(使用截止点为128的离散余弦滤波器)后，对解剖变异进行主成分估计(aCompCor)。分量分别在WM和CSF模板内计算。对于每个CompCor分量，具有最大奇异值的k个分量被保留，这样保留的分量的时间序列足以解释50%的方差。其余的成分删除。平均CSF和WM信号，以及前6个aCompCor分量，FD和DVARS作为混杂因素通过fslregfilt从BOLD数据中回归。平均FD> 0.25的运动被认为是过度的，但没有受试者超过这个阈值，因此没有受试者被排除在外。最后，利用fslmaths对得到的时间序列进行空间平滑(FWHM核为6mm)和带通滤波(0.01 ~ 0.08 Hz)。静息态网络(resting-state network, RSN)图通过概率独立成分分析(independent component analysis, ICA)进行体素分析，该分析通过多元探索性线性优化分解为独立成分(Multivariate Exploratory Linear Optimized Decomposition into Independent Components，基于FSL)实现。【概率ICA是一种完全数据驱动的方法，它能够根据相应区域的时间相关性隔离成分，同时最大限度地提高成分之间的空间独立性。然后，进行双重回归分析，以估计与组水平RSNs相对应的受试者特异性成分。因为概率ICA方法可以识别对应于非生物信号的噪声分量，例如运动伪影，所以独立分量是在视觉检查它们的空间分布之后选择的。】使用FSL随机化工具中实现的非参数排列程序，比较了CD组和NCD组之间的RSNs FC。无阈值聚类增强(Threshold-free cluster enhancement, TFCE)用于检测广泛的显著差异，并将家族误差率(family-wise error rate, FWE-R)控制在α= 0.05。总共进行了5000次置换。为了评估两组之间在功能连接组上的差异，提取了Shen图谱的268个区域的平均时间序列。计算时间序列之间的Pearson相关性，然后进行Fisher r到Z的变换，以获得每个受试者的FC矩阵。为了克服网络中大量连接引起的多重比较问题，我们应用了基于网络的统计(network-based statistics, NBS)方法。总共使用了5000次置换，FWE校正后的网络显著性为0.05。我们应用主要特征向量动态分析(leading eigenvector dynamics analysis, LEiDA)方法来研究与习惯性咖啡因摄入相关的功能动态变化。使用静态分析过程提取的时间序列，在Shen图谱的所有268个感兴趣区域的每个时间点为每个受试者计算瞬时FC。为了帮助直观地识别锁相(phase locked, PL)状态，计算了每个状态的每个解剖区域与7个Yeo RSN的重叠，加上小脑和皮层下单元的另外两个标签，并根据最佳匹配对解剖单元进行了颜色编码。iFC通过Hilbert变换计算相位相干性，为每个受试者生成三维FC矩阵。为了研究时间模式，我们使用每个时间点的连接矩阵的第一特征向量，捕捉每个时间点的主导FC模式。利用这个特征向量，我们研究了这些状态的功能动力学演化。由主要特征向量表示的FC模式通常被认为是周期性的，随着时间的推移不断重复。在目前的工作中，我们感兴趣的是习惯性摄入咖啡因是否会影响受试者进入每种大脑状态的概率，以及这种状态占主导地位的时间。为此，我们在整个数据集上应用了k-means聚类算法，将数据聚类为表示周期性锁相(PL) FC状态的集群。应用这种算法通常需要用户选择集群的数量(k)。我们在k值3至15运行算法，从而覆盖广泛的可能状态。对于每个迭代的每个状态，概率为每个状态占主导地位的次数，Life Time（LT,见前文注释）为状态占主导地位的平均持续时间(以秒为单位)。两个参数的统计检验采用排列检验，两组比较采用双样本t检验，产生组间5000个排列，计算差异分布。当p<0.05时，结果被认为是显著的，并对每k个值测试的聚类数量进行多重比较校正(对于k=10的迭代，我们对这10次比较进行校正)。进一步探讨了ICA、NBS和LEiDA获得的显著结果，旨在评估NCD急性饮用咖啡的影响，以及两组使用咖啡因产品的频率。第一个是比较饮用咖啡后的NCD组与CD组(独立样本t检验)和NCD组(饮用咖啡前；配对样本t检验)。第二个采用与DASS-21问卷相同的方法进行多元回归分析。CD组和NCD组在年龄方面没有差异(范围19-57岁；p = 0.28；Z = 1.09；r = 0.15)，正规教育年数没有差异(范围12-25；p = 0.07；Z = 1.84；r= 0.25)。与预期一致，服用含咖啡因产品的频率在CD组更高(p < 0.001；Z = 6.17；r= 0.83)。组间性别分布无显著差异(χ2(1, N= 55) =0.52, p= 0.42)，尽管CD组男性比例(41.94%)略高于NCD组(33.33%)。描述性统计见表1。
3.2 习惯性摄入咖啡因对rs-fMRI数据的影响从CD和NCD组(饮用咖啡前)的概率ICA中获得了30个成分。其中15种成分代表了最典型的RSNs。在这些网络中，大多数CD组的FC模式都有更低的趋势。尽管如此，我们只发现其中两个网络在FWE-R TFCE校正后有显著差异，即躯体感觉网络和边缘网络(图1)。关于躯体感觉网络，NCD组与右楔前叶的连接更高 (MNI坐标= 30, -72, 38; 7个体素; 峰值t值=4.4)。此外，对于边缘网络，NCD组在右侧岛叶的FC高于CD组 (MNI坐标=42, -12, 2; 4个体素; 峰值t值= 5.09)。值得注意的是，这些效应也与咖啡因产品的消费频率成线性关系。
图1 ICA结果。
A. 团块的矢状面、冠状面和轴向视图，显示了躯体感觉网络与右楔前叶(上图)和边缘网络与右岛叶(下图)之间的连接存在显著组间差异。FWE-R TFCE校正后的团块以深蓝色显示，覆盖在多重比较校正后的更大的非显著团块上。B. 饮用含咖啡因饮料的频率与右楔前叶和右岛叶平均FC的关系。C. 散点图显示了喝咖啡前(NCD)、喝咖啡后(NCD pos)和CD的右侧楔前叶和右侧岛叶平均FC值。右楔前叶 (p = 0.003; β= −1.433;调整后的R2 = 0.162；图1B)和右岛叶(p < 0.001; β=−2.384;调整后的R2 = 0.267；图1B) 均呈负相关。重要的是，NCD组喝了咖啡后，所描述的组间差异减少了(见图1C；躯体感觉网络：前、后NCD比较的 t值= 1.86，p= 0.075，后NCD与CD组比较的t值= -2.89，p = 0.006；边缘网络：前、后NCD比较的 t值= 3.88，p< 0.001，后NCD与CD组比较的t值= -1.46，p= 0.15)。这表明喝咖啡和上述躯体感觉和边缘网络低连接性的变化之间存在潜在的因果关系。从使用NBS进行的连接组学分析中，在NCD组(咖啡前)中发现了在0.005和0.0005阈值之间的一个显著更高连接的网络。为了便于可视化，我们仅呈现在最高显著性阈值p = 0.0005处发现的结果（t(阈值)= 3.71，df = 54，p(网络)= 0.043，Hedge’s g = 1.08(大效应大小)，24个节点，46条边；图2A）。其中，我们强调丘脑(节点#262和#126)、小脑(左前小脑#245和双侧扁桃体#238和#119)、右中央后回(#33)、左颞中回(#197)、左中央前回(#160)、双侧尾状核(#260和#122)和壳核(#124和#261)在网络中具有最强的受影响连接。
图2 NBS发现习惯性咖啡饮用者的网络功能连通性(FC)降低。A. 网络的矢状、冠状和轴向视图，节点和边缘用红-黄颜色方案表示组间差异的统计t值。C. 咖啡因饮料的消费频率与NBS发现的网络平均FC之间的关联。当观察该网络的平均网络连通性时，NCD饮用咖啡后连通性显著降低(图2B)，导致与NCD饮用咖啡前相比(p = 1.3×10-7，t= 7.4，df= 23)，更类似于CD组 (p=0.037，t = 2.13，df= 54)的分布。NBS平均FC与咖啡因摄入频率呈负相关(p < 0.001; β= −0.101;调整后的R2 = 0.506；图2C)。通过动态FC分析，发现一个功能子系统(图3A，PL状态4)在CD中的持续时间(图3B，17.95±18.32秒)比饮用咖啡前的NCD (8.95±6.13秒)长得多，在多次校正后，校正后的p=0.038，中等效应大小Hedge’s g= 0.62。没有发现BOLD锁相状态在出现概率方面有显著差异。
图3 k-means聚类算法k= 9的LEiDA结果，咖啡饮用者和非咖啡饮用者状态概率和LT的组间比较。A. 矢状和轴向视图表示每个相位锁定(PL)状态的状态解剖区域。B. 柱形图代表了喝咖啡者和不喝咖啡者之间的组差异。红色表示差异p< 0.05，绿色表示多重比较存活效应。C. 饮用含咖啡因饮料的频率与第四PL状态的平均持续时间(以秒为单位)的关联。D. CD, NCD和NCD摄入咖啡因后状态4概率的条形图。E. CD组、NCD组和NCD摄入咖啡因后状态4的LT。F彩色标记用于将PL状态的每个解剖区域与不同的静息态网络相匹配。这个BOLD锁相状态对应于当将数据划分为九个状态时的第四最可能状态，包括小脑中的大量节点、视觉网络以及几个皮层下节点，例如双侧丘脑和海马旁回(通过图3F中所示的参考进行映射和颜色编码)。虽然这是经过多次比较校正的唯一结果，但需要注意的是，k = 10的等效LEiDA状态刚好低于阈值(p = 0.051)。此外，LEiDA LT结果与咖啡因摄入频率正相关(p = 0.012; β = 2.176; 调整后的R2 = 0.083；图3C)。喝了咖啡后，NCD组该状态的LT和概率变得更接近于在CD中观察到的值，其概率与CD组没有显著差异(p = 0.5，t = 0.67，df = 54)，同时显著高于NCD组饮用咖啡前(p = 0.037，t = 2.31，df = 23，图3D)。对于状态4的LT，饮用咖啡后NCD与CD组 (p = 0.177，t = 1.37，df = 54)和饮用咖啡前NCD组 (p = 0.107，t = 1.68，df = 23，图3E)没有显著差异。
如果您对脑网络等数据处理等感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询）：
第二十一届脑网络数据处理班(上海，8.20-25)
第一届脑网络数据处理提高班（上海，5.22-26）
第四十二届磁共振脑影像基础班（上海，6.5-10）
第十六届脑影像机器学习班（上海，7.23-28)
第十八届DTI数据处理班（上海，7.2-7)
第十三届脑影像结构班（重庆，6.8-13)
第九届任务态数据处理班（北京，5.27-6.1）
第十四届磁共振脑影像结构班（北京，7.10-15)
第四十四届磁共振脑影像基础班（北京，7.29-8.3）
第三届DWI数据处理提高班（南京，5.17-22）
第四十三届磁共振脑影像基础班（南京，7.1-6)
数据处理业务介绍：
评估了摄入咖啡与压力、焦虑和抑郁之间的关系。当比较CD组和NCD组时，只有压力的组间差异显著(压力—p = 0.025；Z = 2.237；r = 0.307；焦虑—p = 0.851；z = -0.188；r = -0.026；抑郁—p = 0.085；Z = 1.724；r= 0.237)，CD显示出比NCD更高的应力水平(中位数(Med)= 6.0；四分位范围(interquartile range, IQR)= 6.0 vs Med = 4.0；IQR =4.0)。值得注意的是，与觉醒有关的DASS-21压力分量表的特定项目在CD组中增加了。测量放松难度的项目#1和#12呈现出统计学上的显著差异(p=0.007，Mann-Whitney检验)，而与神经唤醒相关的项目#8呈现出相同方向的趋势(p=0.083)。有趣的是，项目#7 (焦虑分量表)与骨骼肌组织相关，尽管组间没有达到统计学上的显著差异，但在CD组中较低(p= 0.113)，表明运动和唤醒回路之间存在分离。当评估自我报告变量中咖啡因摄入频率的影响时(控制性别、年龄和教育程度)，与压力保持正相关(p = 0.004; β = 1.292;调整后的R2 = 0.135；图4A)。此外，性别和焦虑的交互作用被发现(p = 0.023; β = 0.683;调整后的R2 = 0.085；图4B)，这似乎是由男性中的正相关驱动的。抑郁分量表无显著效应 (p = 0.128; β = 0.450;调整后的R2 = 0.108；图4C)。
图4咖啡因产品摄入频率与自我报告变量线性回归的图示。A-压力，B-焦虑，C-抑郁。
在这里，我们首次描述了习惯性喝咖啡对人脑网络的影响。我们发现，与NCD组相比，习惯性CD组具有不同的FC模式。我们的rs-fMRI分析显示，CD的躯体感觉和边缘网络的FC降低，这与摄入咖啡因产品的频率相关。这种变化在NCD组喝了一杯咖啡后被复制，表明咖啡摄入量和大脑网络连接模式改变之间可能存在因果关系。先前的研究描述了急性摄入咖啡因后类似的RSN连接性降低。躯体感觉和相关网络的FC减少可能代表了一种与运动控制和警觉性相关的更有效和有益的连接模式；重要的是，这符合我们的发现，即在衡量这些维度的DASS-21量表的特定项目中，CD组的分数呈上升趋势。另一个受咖啡摄入影响的网络是边缘网络，它参与处理来自外部和内部环境的感觉输入，通过调节记忆和动机，决定情绪、自主、运动和认知反应。之前的一项静息态PET研究显示，摄入咖啡因后，该网络成分的代谢活性降低，一项使用享乐fMRI任务的研究显示，与非咖啡因消费者相比，咖啡因消费者与记忆和奖励相关的神经元区域的激活减少；目前的FC数据与这些报告一致。使用NBS对全脑功能连接的分析揭示了一个受习惯性摄入咖啡因影响的网络。这种广泛存在的FC减退网络包括小脑、皮层下(纹状体和丘脑)和运动皮层区域，部分符合以前报道的急性摄入咖啡因的效应。有趣的是，纹状体节点和丘脑有明显的双侧参与，分别是大脑中A2A和A1受体密度最高的部位。咖啡因在这些区域的作用对皮质-纹状体-丘脑和小脑-丘脑皮层回路有影响，这些回路与各种神经元过程有关。因此，在经常摄入咖啡因的个体中，观察到的该网络中静息态下FC的减少揭示了这些区域的更大隔离，具有更小的区域间依赖性，有利于这些回路中更高的效率。这里值得注意的是，尽管A1和A2A受体被认为是介导差异作用，但在两个回路中观察到相似的效应。这可能反映了一个事实，即fMRI提供了大脑区域网络之间功能连接的代理聚合测量。先前的一项研究报告称，咖啡因增加了大脑熵，表明大脑皮层的信息处理能力更高。我们的LEiDA分析揭示了一种涉及多个小脑和皮质下区域的动态状态，在习惯性CD组中具有较长的平均LT（LIFE TIME,见前文注释）。这个网络由几个节点组成，包括小脑、丘脑、海马旁回、舌回和枕下回，这些节点与咖啡因的摄入有关——众所周知，咖啡因可以减少思维涣散，提高注意力、警觉性和唤醒。其实这个网络中涉及的节点都是通过视觉处理连接起来的；其中，丘脑对分配认知控制至关重要。舌回和枕下回也参与视觉处理，而海马旁回参与记忆编码和提取；后者可以解释为什么咖啡因能促进记忆过程。最后，小脑(已知也与感觉加工和许多感觉皮层有关)之间的较强rsFC证据解释了观察到的CD个体的视觉警觉性/注意力和感知觉准备度的增加。虽然以前也有类似的发现报道，但只有另一项研究使用MRI评估了习惯性CD，并且没有描述FC的变化。重要的是，与其他神经影像学发现类似，在扫描前喝一杯咖啡的CD个体和NCD受试者中发现了一种共同的连接动力学模式。为了提供与其他神经心理学维度的联系，我们也在DASS-21中评估了我们的受试者。有趣的是，我们观察到习惯性CD显示压力水平增加；压力指数和咖啡因饮料的摄入量之间有明显的正相关。有趣的是，CD与NCD之间差异较大的DASS-21子评分项目是与放松困难相关的项目(项目#1和#12)，以及与神经唤醒相关的项目(项目#8)，这与咖啡摄入引起的警觉性和唤醒的共同归因相一致。还值得一提的是，尽管CD组 (尤其是男性)表现出更高的焦虑，但与CD组对骨骼肌的影响相匹配的DASS-21项目(#7)有所减少；这反过来又符合上述环路更好分离的发现。目前的结果扩展了先前描述咖啡/咖啡因摄入与压力和焦虑和性别之间联系的研究。然而，需要注意的是，因果关系不能从我们的研究设计中推断出来。我们的结果有两种解释：更高的咖啡/咖啡因摄入会导致压力和焦虑的增加；或者，更高的压力和焦虑会导致更高的咖啡/咖啡因摄入。此外，考虑到使用压力和焦虑样本的静息态研究显示了FC的减少和增加，还必须考虑咖啡/咖啡因的摄入导致FC减少或代偿性FC超过特定阈值的可能性。虽然第一种可能性与研究结果一致，研究显示人类急性服用咖啡因后焦虑增加，啮齿动物长期摄入咖啡因的研究报告称，在压力时期摄入更多咖啡因可能有助于维持突触稳态以及预防情绪障碍，值得在未来进一步研究。本研究中应用的方法不允许我们得出心理和神经成像结果与个体受试者咖啡因的剂量和代谢之间的精确关系。研究个体对含咖啡因产品摄入的急性和慢性影响的反应将是一项复杂的工作，需要受试者适应他们的日常习惯和严格的禁欲方案。根据我们的经验，为一项适当平衡的研究招募受试者也是困难的，因为NCD受试者没有足够的动机参与咖啡因作用的研究。尽管如此，我们目前正在开发替代策略，允许我们在fMRI扫描期间提供校准剂量的咖啡因，以更好地将咖啡因的影响与其他因素(如压力)区分开来。我们未来的工作还将研究个体间对咖啡因消费的反应、咖啡消费的主观体验以及饮酒和吸烟等其他因素的影响。尽管存在这些差距，但这里提供的数据对“含咖啡因的大脑”的知识做出了贡献，以及这些变化如何导致咖啡摄入引发的行为、生理和病理状况改变。这项研究探究了长期饮用咖啡对人类大脑网络影响。作者使用静态和动态功能连接分析，比较了常喝咖啡和不常喝咖啡的人的大脑连接模式差异。静态分析显示常喝咖啡的人静息态下躯体感觉和边缘网络的功能连接性降低。动态分析显示常喝咖啡的人特定状态占据时间较长，该状态以皮层下区域、视觉网络和小脑连接为特征。这些差异都依赖于咖啡因的摄入频率，并且不常喝咖啡的人在喝咖啡后与常喝咖啡的人的上述差异缩小。我去增加大脑熵去了，祝学习愉快。
