ASCO 2020丨从卓文君与司马相如的爱情故事，再谈HER2＋乳腺癌新辅助治疗

书接上回，陈老师由柳岩同学找对象的问题联想到乳腺癌新辅助治疗方案的设计，提出高pCR的新辅助化疗方案就像“高富帅”一样，不应刻意追求而忘记了找对象的初衷。陈老师认为柳岩找对象要找男的、活的，不能单纯追求高富帅和“富二代”（TCbHP方案），而应该选“贵族”（AC-THP方案）。

莎士比亚曾说“一切不以结婚为目的谈恋爱都是耍流氓”。得一人心易，白首不相离难。因此婚后是否幸福（改善患者生存）才是检验对象（新辅助化疗方案）好坏的唯一标准。我们今天从卓文君与司马相如的爱情故事，再谈谈HER2 乳腺癌新辅助治疗方案选择的问题。

对象该怎么找？

古代讲究门当户对，作为白富美的卓氏家族CEO卓文君无论如何也不应嫁给一穷二白空有才情的司马相如。但才华横溢的司马相如制造了一场美丽的邂逅，以一首《凤求凰》俘获文君芳心。TCbH（P）方案正如司马相如一样空余才情却无根基，因此并不为世人看好。如凤求凰中所唱：“时未遇兮无所将，何悟今兮升斯堂”。然而，BCIRG006研究使TCbH初试锋芒，因其疗程短、更早开始抗HER2治疗而成为新一代网红。

正所谓冯唐易老，李广难封。由于蒽环方案在辅助领域众多随机对照研究证据，TCbH（P）遇到了AC-TH（P）这个根正苗红的对手，在父母之命媒妁之言的年代（辅助领域）自然显得势单力薄而被人诟病。

TCbH（P）方案是否如陈老师所定位的“暴发户、富二代”？在我看来，TCbH（P）方案其实是不懈努力的白手起家创业者，更在双靶时代得以大展宏图。抗Her2 药物的升阶使新辅助治疗如虎添翼，撼动了化疗的地位。APHINITY研究亚组分析显示，无论联合单靶还是双靶，去蒽环的辅助方案iDFS并不亚于含蒽环方案；而TRYPHAENA和TRAIN2研究也证实新辅助中蒽环去留并不影响pCR，甚至TCbHP的pCR有稍高趋势。

谈一场恋爱，找到对的人

无论是高富帅还是白富美，找对象大多希望门当户对。就好像辅助治疗根据分期分型和循证证据，制定大多数人的最优策略。但是主流的并不一定最适合的，门不当、户不对的婚姻也未必不幸福。文君敢于冲破封建桎梏寻找最适合的人，而现代人在走入婚姻殿堂前都会先谈恋爱，正如新辅助治疗这样的个体化药敏验证，确认过眼神（pCR），找到对的人（方案）。

但是，新辅助治疗的pCR能否作为生存的替代指标呢？2014年Lancet Oncology 的一篇研究提示在临床研究水平pCR提高未能表现生存获益。但是当年纳入的这些研究具有一定局限性，包括入组人群分期不一，包含不同亚型等。而2018年的Meta分析显示，Her2阳性乳腺癌新辅助治疗pCR者明显具有更优的EFS和OS。2020年ASCO会议TRAIN-2 III期研究的3年随访结果提示：PH双靶联合蒽环或无蒽环新辅助方案疗效相当（3 年 EFS 率 分别为 92.7% 和93.5% ，OS分别为97.7% 和98.2%），趋势和pCR结果一致。但含蒽环方案的心脏毒性相对更大。而我们中国本土的neoCARH研究将140例患者随机分配到EC-TH组或TCH组。主要研究终点为病理完全缓解率（ypT0/is ypN0）在EC-TH组为38.5% (25/65, 95% CI 26.6–50.2) ，TCH组56.1%（37/66，95% CI44.1–68.0），p=0.044。

拥有甜蜜的爱情就一定能过上永久幸福生活吗？

毛主席教导我们：“不要陷于狭隘的经验论。” 卓文君与司马相如自由恋爱也抵不过7年之痒，司马相如曾一度有意废妻纳妾，文君提笔写下“愿得一心人，白头不相离“的诗句，和二人和好之后的爱情故事成为千古佳话。这告诉我们婚后如何“经营”婚姻或许比选择对象更加重要。正如新辅助治疗并不直接改善生存，而是利用pCR评价筛选敏感人群。

新辅助化疗1.0时代，新辅助治疗与辅助治疗生存无差异，新辅助化疗方案设计大多基于辅助化疗方案。但是，CREATE X研究和Katherine研究开创了乳腺癌新辅助治疗的2.0时代，成功赋予pCR新的使命。在2.0时代，“新辅助治疗与辅助治疗生存无差异”的观点被颠覆，通过新辅助的精准筛选，non-pCR者进行辅助强化治疗可以进一步改善预后！以此来反观2014年Lancet Oncology研究，既往那些高pCR的方案为何无法取得确定的生存获益？其原因正是未pCR的患者拖了后腿。2020年ASCO的PHERGain研究还对pCR者降阶治疗进行了探索。这也是新辅助治疗未来的另一个研究方向。

PHERGain研究

正如黑格尔在《逻辑学》中论述的辩证法的否定之否定规律，从NSABP B14的探索，经过20年的起起伏伏，新辅助治疗找到了正确的方向，pCR也终于为自己正言。评价pCR并不是为了替代生存，而是作为辅助治疗决策的试金石。

这就好比：柳岩同学如果生于300年前，父母按照标准物色了好对象（辅助方案），但是否真的适合只能看天意，直到婚姻失败（复发）。新时代的女性，通过谈恋爱（新辅助治疗）找到真爱，婚后还要学习卓文君和司马相如，好好“经营”婚姻（未pCR者强化治疗），才能得到稳稳的幸福（改善生存）。

在新辅助治疗新时代，我们应该以发展的眼光来重新认识新辅助治疗，新辅助治疗方案的选择源于辅助方案，快速的个体化药敏筛选使其更应高于辅助治疗；高pCR与生存改善并非不可得兼，但需要兼顾pCR和安全性的平衡！借助新辅助化疗平台通过是否pCR进行筛选，才是更精准、更有效、更低毒的治疗决策。

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愿得一人心，白首不相离。谨以此文献给与乳腺癌抗争以及相信爱情和渴望幸福生活的朋友。

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专家简介

林颖 教授

中山大学附属第一医院 甲乳外科 行政副主任

主任医师  博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会乳腺癌多学科诊疗学组副主任委员

广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

广东省健康管理学会乳腺病专业委员会副主任委员

广东省女医师协会乳腺癌防治专家委员会副主任委员

广东省医学会乳腺病分会青年委员会副主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治专业委员会常务委员

广东省医师协会乳腺专科医师委员会委员

单臻

中山大学附属第一医院甲状腺乳腺外科主治医师，2010年毕业于中山大学临床医学(七年制)专业，2013年获得中山大学附属第一医院血管甲状腺乳腺外科博士学位。2013-2015年间于美国RUSH医学中心从事博士后研究工作。主要研究方向为循环非编码RNA、肿瘤液体活检。第一作者论文单篇最高影响因子19.896。目前主持国家自然科学基金一项，中山大学青年教师培育项目一项，并获得广州市珠江科技新星人才项目、中山大学附属第一医院柯麟新星人才项目资助

（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）