《自然》研究进一步证明脂肪为癌细胞扩散铺路
前情提要
2016年12月26日，英国《自然》在线发表比利时天主教鲁汶大学、比利时生命科学研究院、比利时列日大学、瑞士苏黎世大学、德国马克斯普朗克分子生物医学研究所的研究报告，发现脂肪除了提供肿瘤所需的能量，还会为癌细胞扩散铺路。癌细胞通过促进新的路径生长，转移到身体其他部位。该研究揭示了淋巴转移的发生需要增加脂肪的利用，为开发靶向脂肪限制癌症淋巴转移的治疗手段铺平了道路。
转移是癌症最重要的威胁生命并发症之一。目前的化疗和放疗可以有效治疗许多癌症，然而肿瘤细胞在体内多个部位扩散导致与癌症相关的大多数死亡病例。癌细胞为了扩散，必须找到预先存在的路径，或建立新的路径。淋巴管是癌细胞扩散的主要途径之一。人们对淋巴管的新生知之甚少，目前也缺乏临床批准的药物预防淋巴管在癌症中生长。
该研究探讨了淋巴管的养分利用和代谢，发现淋巴管比血管利用更多脂肪，这是首次描述淋巴管利用营养物质。使用药物抑制淋巴管利用脂肪可限制淋巴管的生长，这是将这个成果转化到防止癌症恶化的重要一步。
为了理解这些细胞为什么非常依赖脂肪，该研究观察了淋巴管的生长发育。在胚胎发育的过程中，淋巴管由血管转变而来，该研究表明将血管转变成淋巴管的信号也会改变特性，变成喜欢摄取脂肪。该发现的创新之处在于，这种转型依赖于脂肪利用率增加。在该过程中，脂肪产生可以调节淋巴管功能的基因表达、表观遗传学改变的重要因子。遗传密码（DNA）本身并未被脂肪改变，但是利用这个编码，调节淋巴管的基因信号被调整。对该发现的关键证明是补充脂肪后，可以恢复淋巴管的生长和功能。
该研究表明，淋巴管的生长和功能需要利用脂肪，通过增强或阻止利用脂肪，可以控制淋巴管的生长。
该研究下一步将探索如何预防癌细胞扩散和治疗癌症患者。一方面，将大规模检测脂肪利用抑制剂在不同类型癌症中减少转移的能力。另一方面，将测试膳食脂肪补充剂（例如运动员以酮体形式使用的脂肪）是否可以治愈癌症患者接受手术切除肿瘤后缺乏淋巴管的主要并发症，该并发症导致手臂和腿出现淋巴水肿和功能障碍。
该研究下一步重点是将这些发现应用于癌症。以前，无法开发出针对淋巴管生长的药物，是因为人们不了解其如何发展并起作用。该研究表明淋巴管依赖于脂肪的重要性，并为开发有效药物预防癌症淋巴管过度生长提供必要步骤，也能找到方法治疗淋巴水肿并发症。
Nature. 2016 Dec 26. [Epub ahead of print]
The role of fatty acid β-oxidation in lymphangiogenesis.
Wong BW, Wang X, Zecchin A, Thienpont B, Cornelissen I, Kalucka J, García-Caballero M, Missiaen R, Huang H, Brüning U, Blacher S, Vinckier S, Goveia J, Knobloch M, Zhao H, Dierkes C, Shi C, Hagerling R, Moral-Dardé V, Wyns S, Lippens M, Jessberger S, Fendt SM, Luttun A, Noel A, Kiefer F, Ghesquière B, Moons L, Schoonjans L, Dewerchin M, Eelen G, Lambrechts D, Carmeliet P.
KU Leuven, Leuven B-3000, Belgium; VIB, Leuven B-3000, Belgium; University of Liège, Liège B-4000, Belgium; University of Zurich, Zurich 8057, Switzerland; Max Planck Institute for Molecular Biomedicine, Münster 48161, Germany.
Lymphatic vessels are lined by lymphatic endothelial cells (LECs), and are critical for health. However, the role of metabolism in lymphatic development has not yet been elucidated. Here we report that in transgenic mouse models, LEC-specific loss of CPT1A, a rate-controlling enzyme in fatty acid β-oxidation, impairs lymphatic development. LECs use fatty acid β-oxidation to proliferate and for epigenetic regulation of lymphatic marker expression during LEC differentiation. Mechanistically, the transcription factor PROX1 upregulates CPT1A expression, which increases acetyl coenzyme A production dependent on fatty acid β-oxidation. Acetyl coenzyme A is used by the histone acetyltransferase p300 to acetylate histones at lymphangiogenic genes. PROX1-p300 interaction facilitates preferential histone acetylation at PROX1-target genes. Through this metabolism-dependent mechanism, PROX1 mediates epigenetic changes that promote lymphangiogenesis. Notably, blockade of CPT1 enzymes inhibits injury-induced lymphangiogenesis, and replenishing acetyl coenzyme A by supplementing acetate rescues this process in vivo.
PMID: 28024299
DOI: 10.1038/nature21028
