骨折术后对抗“骨松”，让你“骨”若金汤——脆性骨折术后的抗骨质疏松药物治疗

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脆性骨折与骨质疏松症

有什么关系？

脆性骨折是指患者在不高于自己身高的位置下摔倒而导致的身体某个部位的骨折。脆性骨折较好发于髋部、脊柱和手腕^[1]，它的发生往往提示患者骨质的异常，比如骨质疏松症、骨的原发和继发性肿瘤等，需要引起大家的重视。在临床上，骨质疏松症引起的脆性骨折更为常见，以老年人、尤其是绝经后老年女性为多。对于骨质疏松症患者而言，一次脆性骨折的发生，使得该患者在未来10年内再次发生骨质疏松性骨折的风险超过20%，髋部骨折（股骨颈骨折、股骨转子间骨折等）的风险超过3% ^[2]。因此，对于脆性骨折的患者，除了要对骨折本身治疗以外，还要重视对骨质疏松症等骨折相关基础疾病进行治疗。

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如何诊断骨质疏松症？

2020年美国内分泌医师协会（AACE）和美国内分泌学院（ACE）联合发布了更新的绝经后骨质疏松症诊疗指南^[3]。AACE/ACE指南仍然推荐所有≥50岁的绝经后女性均应进行骨质疏松症的风险评估，这既包括骨质疏松症也包括骨折危险因素的评估。初次评估时，需进行详细的病史采集和体格检查，并采用世界卫生组织（WHO）骨折风险评估工具（FRAX^®）评估骨折发生的风险。符合以下条件的可诊断为骨质疏松症：（1）发生脆性骨折，无论是否存在骨密度（Bone Mineral Density，BMD，检测方法为脊柱、髋部或桡骨前1/3的双能X线）或骨代谢标志物（Bone Turnover Marker，BTM）水平异常；（2）BMD T值（t-score）≤-2.5；即使第二次检测t-score>-2.5，诊断仍然成立；（3）BMD t-score在-1.0到-2.5之间，但FRAX评估结果为高骨折风险。

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如何选择抗骨质疏松药物？

首先，抗骨质疏松治疗需要保证患者每日有足够的钙和维生素D的摄入^[4]。目前AACE/ACE指南推荐50岁以上的妇女每日通过食物和药物摄入1200 毫克的钙和1000-2000IU的维生素D，并建议维持血浆25(OH)D的水平在30-50 ng/mL^[5]。

国内现有市售的抗骨质疏松药物主要可以分为以下几类：（1）双膦酸盐，包括阿仑膦酸、利塞膦酸、唑来膦酸、伊班膦酸等；（2）单克隆抗体，地舒单抗；（3）甲状旁腺激素类似物，特立帕肽；（4）雌激素受体调节剂，雷洛昔芬。其中，双膦酸盐、地舒单抗和雷洛昔芬为抑制骨吸收的药物，而特立帕肽为促进骨生成的药物。

能够有效降低髋部和脊柱骨折风险的抗骨质疏松用药通常包括阿仑膦酸、地舒单抗、利塞膦酸、唑来膦酸等。而对于不能耐受口服药物的患者，建议使用地舒单抗、特立帕肽、唑来膦酸。就提高BMD水平而言，地舒单抗与特立帕肽效果相似，而高于双膦酸盐。

目前没有明确证据提示使用上述抗骨质疏松药物对骨折愈合有明显影响，因此不需要等待骨折愈合也可以开始抗骨质疏松治疗。

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抗骨质疏松治疗前后

需要注意哪些事项？

患者开始药物治疗之前应检测基线BMD，用药后每1-2年在同一医院或检测机构随访BMD变化。如患者BMD水平稳定或上升，示为治疗有效。如果治疗期间发生2次或以上骨折，示为治疗无效，需要重新评估患者病情并按需调整用药。若只发生1次骨折，可以不认为是治疗失败。同时，根据BTM判断患者对药物的应答，如指标降低提示抑制骨吸收治疗有效，如指标升高则提示促进骨生成治疗有效。

在临床实践中，使用双膦酸盐的患者应根据骨折风险停药。对于口服双膦酸盐（阿仑膦酸、利塞膦酸）的患者，如为低骨折风险（BMD t-score>-2.5或未发生骨折），治疗5年后可以暂停用药；如为骨折高风险，建议治疗延长至10年；如为骨折极高风险，需要在病情稳定6-10年后方可停药观察。对于静脉使用双膦酸盐（唑来膦酸、伊班膦酸）的患者，骨折高风险和极高风险分别在治疗3年或6年，或者转为低风险后，可享受药物假期。停药后，如果患者骨折风险增加、BMD t-score明显较以前降低或者BTM明显升高，则需要重新开始药物治疗。

而新型单抗类药物地舒单抗以及非甾体类抗炎药雷洛昔芬则不建议停药。其他常用抗骨质疏松药如特立帕肽，其用药时间不能超过2年，若停药后仍需要在双膦酸盐或地舒单抗中二选一继续治疗。

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地舒单抗为脆性骨折术后骨质疏松症

的治疗提供新的选择

近年来推出的抗骨质疏松药物地舒单抗，其治疗骨质疏松症的机制是作为骨吸收抑制剂，能够抑制核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）与其受体的结合，减少破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨量、改善皮质骨或松质骨的强度。

目前已有众多临床研究已经表明地舒单抗治疗的有效性和安全性。特别有临床研究指出，对于绝经后低骨密度的女性骨质疏松症患者，地舒单抗治疗相较传统双膦酸盐治疗（阿仑膦酸钠）的头对头研究显示，地舒单抗对于全髋关节和股骨颈处的骨密度升高更具优势^[6]（如图1所示）。此外，对绝经后高骨折风险的骨质疏松女性患者联合应用地舒单抗与骨形成剂特立帕肽治疗24个月后，相较单独应用任一种药物在患者各骨骼关节关键部位中骨密度的升高幅度更为明显^[7]（如图2所示），且如果特立帕肽转换至地舒单抗治疗可进一步增加骨密度，联合治疗转换至地舒单抗后全髋关节和股骨颈骨密度增幅最大^[8]（如图3所示）。

图1 第12个月时，在所有测量的骨骼部位均提示地舒单抗治疗组骨密度增幅显著高于阿仑膦酸钠治疗组

图2 第24个月时，地舒单抗与特立帕肽联合治疗组的患者骨骼、关节骨密度增幅显著高于特立帕肽或地舒单抗单药治疗组

图3 从特立帕肽或联合治疗组转换至地舒单抗治疗组可进一步增加所有测量骨骼部位的骨密度

2020年AACE/ACE指南^[3]对于既往发生过脆性骨折或骨折高风险的患者，更推荐使用地舒单抗、特立帕肽或唑来膦酸。一方面在于地舒单抗的提高骨密度、降低骨折风险的疗效，另一方面在于其对肝肾的安全性。

综上所述，针对脆性骨折术后骨质疏松症患者，特别是女性绝经后骨质疏松症患者，应积极进行干预抗骨松治疗，以提高生活质量。新型抗骨质疏松药物地舒单抗在骨密度的提升等治疗有效性方面，较传统抗骨质疏松药物有明显优势，有望明显改善骨质疏松患者的生活质量及预后，帮助其尽快恢复健康自如的日常生活。

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参考文献

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[1] 张建政, 刘智, 孙天胜.对老年脆性骨盆骨折治疗问题的思考[J]. 中国骨与关节杂志, 2020, 9(09): 641-644.

[2] 夏维波, 章振林, 林华, 金小岚, 余卫, 付勤.原发性骨质疏松症诊疗指南(2017)[J]. 中国骨质疏松杂志, 2019, 25(03): 281-309.

[3] Anagnostis P, Kenanidis E,Potoupnis Met al.Letter to the editor: 'pharmacological management ofosteoporosis in postmenopausal women: An endocrine society clinical practiceguideline'[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2020, 105(1).

[4] 陈琳洁, 李志军.原发性骨质疏松症诊断与治疗[J]. 中华全科医学, 2020, 18(10): 1619-1620.

[5] 许昊, 李毅中, 庄华烽, 王培文, 林金矿, 姚学东, 俞海明.血清25羟维生素d水平与脆性髋部骨折关系的研究[J]. 中国骨质疏松杂志, 2020, 26(03): 340-344.

[6] Brown J P, Prince R L, Deal Cetal.Comparison of the effect of denosumab and alendronate on BMD and biochemicalmarkers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: Arandomized, blinded, phase 3 trial[J]. J Bone Miner Res, 2009, 24(1): 153-61.

[7] Leder B Z, Tsai J N, Uihlein AVet al.Two years of Denosumab and teriparatide administration in postmenopausalwomen with osteoporosis (The DATA Extension Study): A randomized controlledtrial[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2014, 99(5): 1694-700.

[8] Leder B Z, Tsai J N, Uihlein AVet al.Denosumab and teriparatide transitions in postmenopausal osteoporosis(the DATA-Switch study): Extension of a randomised controlled trial[J]. Lancet,2015, 386(9999): 1147-55.

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