主任查房365问，第27问，这是什么肺炎
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杭师大附院重症医学科原创板块，
主任查房365问
愿你的365天，跟我们一样天天有收获！
主任
查房
年轻的主管医师汇报病史
上级医师进行了病史补充：
主任向年轻的医生问道：
患者入科时辅助检查：
SCRP：
当天插管前血气
体温单：
入科3天前CT
入科当天CT
入科后给予了经验性的广覆盖的抗感染治疗方案，并进行了病原学筛查，结果提示呼吸道病原学相关提示阴性，G试验、Gm试验阴性，家属拒绝行宏基因检测。
入科后第一个痰培养结果：
对于药物相关性肺炎，我们对于患者近期使用的药物包括化疗药物进行了筛查，查阅了大量文献，根据患者病情进展如此之快，高度考虑免疫抑制剂相关性肺炎。根据最新的专家共识，我们予使用的较大剂量的激素治疗。治疗约4天左右，复查肺部CT提示：明显改善。
ICIs相关肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）是一种由免疫检查点抑制剂（ICIs）引起的临床、影像和病理表现各异的肺损伤，是引起 ICIs 相关死亡的重要原因之一。第一次报道发生CIP为3例接受Nivolumab 单药或与Ipilimumab联合治疗的黑色素瘤患者，随着 ICIs 的广泛应用，CIP 的报道逐渐增多。CIP 常见于PD⁃1或PD⁃L1抑制剂治疗（百泽安之类），在CTLA⁃4抑制剂治疗时也有发生。Meta 分析结果显示，肺癌患者CIP的总发生率及重度肿瘤患者。致死性CIP的发生率均高于其他的发生率为 0.2%~0.5%，CIP 是免疫治疗相关死亡的独立危险因素。
中华医学会呼吸病学分会肺癌学组针对CIP 的诊治进行研讨并形成专家共识，《免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识2020版》，对于CIP进行了详细阐述。
一、CIP的流行病学
CIP的发病时间从第1次使用ICIs后数小时至24个月不等，中位发病时间为2~3个月，CIP的发病时间可能晚于大多数免疫相关不良 反 应，PD⁃1 抑制剂与 CTLA⁃4 抑制剂联合治疗时 CIP 的发病时间有提前的趋势。重度 CIP 一般常发生于免疫治疗开始后 6 个月，但鉴于免疫反应的滞后性和持续性，CIP 可发生在免疫治疗中的任何时间，故全程进行严密的监测和随访至关重要。
二、CIP的危险因素
CIP的危险因素较为复杂。与ICIs单药治疗相比，免疫联合治疗（如双免疫联合治疗、免疫联合化疗、免疫联合放疗、免疫联合分子靶向药物治疗）可增加发生 CIP 的风险。
三、CIP的临床表现
CIP缺乏典型临床症状，1/3的患者发病时可无症状。通常CIP可表现为新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等。在接受 PD⁃1 和PD⁃L1抑制剂治疗的回顾性研究中，CIP 最常见的临床症状是呼吸困难（53%）与咳嗽（15%）。文献报道CTLA⁃4抑制剂治疗时可发生急性间质性肺炎或弥漫性肺泡损伤等危及生命的呼吸系统不良事件，需引起临床医生的关注。CIP常见的体征缺乏特异性，可出现呼吸频率增快、口唇发绀、肺部可闻及湿性啰音或Velcro 啰音等。对既往存在肺部基础疾病（如慢阻肺或肺纤维化）的肺癌患者，在免疫治疗过程中如出现原有呼吸系统症状及体征加重，需警惕CIP的可能性。
四、CIP的影像和实验室检查
对所有新发的呼吸系统症状（如呼吸困难、咳嗽、胸痛等）均应谨慎评估，建议完善肺部影像学检查。肺部CT比X线胸片可以更好地识别CIP，推荐其作为首选的影像学检查方法。CIP 的影像学表现多样，可表现为双肺野散在或弥漫性磨玻璃影、斑片状实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等。除典型肺炎表现外，免疫相关性肺损伤可引起胸腔积液和肺结节病样肉芽肿性反应，应引起临床医生的关注与重视。怀疑发生 CIP 时需进行血常规、血生化、电解质、ESR及感染相关检查，推荐常规进行动脉血气检查（或血氧饱和度监测），如患者一般状态尚可，建议行肺功能检查，应包括反映肺通气、容量及弥散功能的指标，如第一秒用力呼气容积（FEV1）、用力肺活量（FVC）、肺总量（TLC）及一氧化碳弥散量（DLCO）等。DLCO 降低及限制性通气功能障碍是CIP常见的肺功能异常改变。当CIP与肺部感染、肺癌进展及其他相关疾病鉴别诊断困难时，可结合支气管镜检查或肺穿刺活检进一步确认。一项回顾性研究结果显示，67.4%的CIP患者的支气管肺泡灌洗液中细胞总数升高，以淋巴细胞增多为主，CD4/CD8比例明显倒置。CIP没有单一特征性病理学表现，可表现为机化性肺炎、弥漫性肺泡损伤、嗜酸粒细胞肺炎或以淋巴细胞浸润为主的间质性肺炎等。
五、CIP的诊断与鉴别诊断
（一）诊断标准
1. ICIs用药史。
2.新出现的肺部阴影（如磨玻璃影、斑片实变影、小叶间隔增厚、网格影、牵拉性支气管扩张及纤维条索影等）。
3. 除外肺部感染、肺部肿瘤进展、其他原因引起的肺间质性疾病、肺血管炎、肺栓塞及肺水肿等。
同时符合以上3条即可诊断为CIP。
如果符合以下条件可进一步支持CIP的诊断：新发或加重的呼吸困难、咳嗽、胸痛、发热及乏力等；动脉血气分析提示低氧血症，肺功能检查提示DLCO降低，限制性通气功能障碍；诊断不明时可进行活检，活检方式包括支气管镜下活检、CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检，活检方式的选择取决于病灶的位置和分布及患者的一般状况，进行活检前需要进行风险获益评估。
（二）CIP的鉴别诊断
CIP与其他疾病的鉴别诊断见表1。
临床中还需除外CIP合并感染和肿瘤进展等复杂情况。
六、CIP的严重程度评估
1. CIP 的临床症状分级（CTCAE 4.0）：1 级：无症状，仅临床检查发现；2 级：新发的呼吸困难、咳嗽、胸痛等，或原有症状加重，影响工具性日常生活活动；3级：症状严重，生活自理能力受限；4级：有危及生命的呼吸系统症状，需要呼吸支持治疗。
2. CIP的影像学分级：
1级：病变局限于1个肺叶或<25%的肺脏受累；2级：病变累及多于1个肺叶或25%~50%的肺脏受累；3级：病变累及>50%的肺脏，未累及全肺；4级：病变累及全肺。
当CIP临床症状与影像学分级不一致时，以两者中较高级别为CIP严重程度等级。
七、CIP的分级治疗
（一）轻度CIP（1级）
1.应酌情推迟 ICIs治疗。2.对症支持治疗。3.密切随诊，观察患者病情变化，监测症状、体征及血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、动脉血气及肺功能等指标；如果症状加重及时行胸部CT检查。如病情进展可按更高级别处理。4.如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。5.患者症状缓解且肺部影像学检查证实病情痊愈，可考虑重新使用ICIs治疗。
（二）中度CIP（2级）
1. 暂停ICIs治疗。2. 住院治疗。3. 积极氧疗，必要时使用高流量或无创通气。4. 止咳平喘等对症支持治疗。5. 糖皮质激素（激素）治疗：先静脉给药，改善后口服，如甲泼尼龙 1~2 mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，治疗疗程>6周。6.密切观察病情变化，每天观察症状体征，监测血氧饱和度；检测血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气，监测肺功能；如果症状加重应及时行胸部CT检查。激素治疗48~72 h后症状无改善或加重，按照更高级别处理。7. 如不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。8. 症状缓解且胸部影像学检查证实病情痊愈，个体化权衡利弊，评估能否再次使用ICIs治疗。
（三）重度CIP（≥3级）
1.可考虑永久性停用ICIs。2.住院治疗，如病情需要可入住ICU。3.积极进行氧疗，保证氧合状态。必要时使用呼吸机辅助通气或体外膜肺氧合治疗。4.对症支持及生命支持治疗。5.激素治疗：静脉给予中至大剂量激素，如甲泼尼龙2~4 mg·kg-1·d-1或等效药物；激素治疗至症状及影像学改善后逐渐减量，疗程>8周。6.大剂量激素治疗期间可预防性使用质子泵抑制剂及补充钙剂。7.密切观察病情变化：每天观察症状和体征，监测血氧饱和度、血压及血糖水平、血常规、血生化、感染指标、凝血指标及动脉血气；48~72 h后行床旁X线胸片，如果病情允许可行胸部CT检查。8. 如果病情进展可考虑加用免疫球蛋白和（或）免疫抑制剂治疗。9.如果不能排除合并感染，建议加用抗感染治疗。目前关于 CIP 治疗中激素以及免疫抑制剂的剂量与疗程尚缺乏大规模研究结果证实，应根据患者的基础疾病、合并症、不良反应严重程度及激素耐受情况进行个体化治疗，以降低产生潜在并发症的风险。
八、CIP的预后及随访
大多数轻度及中度CIP患者的预后良好，超过2/3的CIP患者可通过停用ICIs或使用激素治疗得到缓解或治愈，对激素反应不佳的患者预后较差。多项研究结果显示 CIP 治愈后再次使用 ICIs治疗的复发率为25%~30%。曾发生过重度CIP的患者可考虑永久停用ICIs，发生过中度CIP且得到缓解或治愈的患者应充分权衡利弊，再决定是否继续进行免疫治疗。再次使用ICIs时需密切监测不良反应，如果再次发生CIP，建议永久停用ICIs。
CIP是肺癌免疫治疗中相对严重的不良反应，其发生率随瘤种、药物及治疗方案的不同略有差异。目前，CIP 的危险因素尚未完全明确，因此治疗前要对患者进行详细评估，并告知治疗相关风险。由于 CIP 的临床表现及影像学特征缺乏特异性，CIP 的诊断作为排除性诊断，需要临床医生结合患者的病史、临床表现、影像学及实验室检查等综合判断，支气管镜检查及肺组织活检在鉴别诊断方面具有一定意义。
部分文献参考：[1]中华医学会呼吸病学分会肺癌学组. 免疫检查点抑制剂相关肺炎诊治专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2019, 42(11):820-825.
[2]Jarushka Naidoo et, Pneumonitis in Patients Treated With Anti–Programmed Death-1/Programmed Death Ligand 1 Therapy . Journal of Clinical Oncology. 2017 Mar;35(7):709-717. doi: 10.1200.
[3]Programmed Death-1/Programmed Death Ligand-1 Inhibitor–Related Pneumonitis and Radiographic Patterns. Journal of Clinical Oncology. 2017 May;35(14):1628-1629.
[4] CSCO《免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南》2019版。