缓解率达50%！HER2两款新药胜利在望！
HER2突变在非小细胞肺癌中属于罕见突变，以前的一些泛EGFR TKI和HER2单抗，乃至靶向HER2的ADC药物（T-DM1）治疗HER2 NSCLC效果都不好。好在近年新型药物不断涌现，ESMO 2021大会报道了ADC药物T-DXd（DS-8201）和TKI波齐替尼治疗HER2突变NSCLC的新数据，这两种药物的客观缓解率（ORR）达到50%左右，远超先前的靶向药物。
今年ESMO大会上抗体耦联（ADC）药物大放异彩，其中风头最盛的要数靶向HER2的T-DXd（DS-8201曲妥珠单抗-德鲁替康），在HER2阳性乳腺癌二线治疗的DESTINY-Breast03研究中吊打同样是HER2 ADC药物的T-DM1（曲妥珠单抗-美坦新），中位无进展生存期（PFS）高达25.1个月， HR低至0.27。
在NSCLC方面T-DXd同样精彩，DESTINY-Lung01研究HER2突变队列结果在ESMO 2021公布，并同期发表于医学顶刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）。
DESTINY-Lung01为国际多中心II期研究，HER2突变队列入组了91例携带HER2突变的晚期非鳞NSCLC患者，34.1%为亚裔，57.1%为非吸烟，36.3%为无症状脑转移，入组患者接受T-DXd 6.4 mg/kg，每3周1次静脉滴注。
图一 入组患者基线特征
入组患者绝大多数（90例）既往接受过抗肿瘤治疗，中位治疗线数2，最多达7线治疗。94.5%接受过含铂化疗，65.9%接受过免疫治疗，19.8%接受过多西他赛化疗，14.3%接受过HER2 TKI治疗。
图二 入组患者既往治疗情况
在中位随访13.1个月后，总体人群的ORR为55%（95% CI，44~65），其中1例患者取得了完全缓解（CR）。中位缓解持续时间（DOR）为9.3个月（95% CI, 5.7~14.7），中位PFS 为8.2个月（95% CI, 6.0~11.9），中位总生存期（OS）是17.8个月（95% CI, 13.8~22.1）。任何亚型的HER2突变均可获益，无论是位于激酶域的突变，还是其他位置的突变；即使未检测出HER2蛋白表达或基因扩增患者，亦可获益。
图三 缓解情况汇总
图四 肿瘤变化瀑布图，可见绝大部分肿瘤都有缩小，不论HER2突变类型，HER2蛋白表达高中低乃至无表达，HER2基因有无扩增均有缩小
图五 肿瘤随时间变化图，大部分肿瘤都迅速缓解，但也有小部分是延迟缓解的
图六 PFS和OS曲线
T-DXd为大分子药物，其对颅内病灶是否有效值得关注。91例患者中有33例在基线时有无症状脑转移，其中14例接受过放疗，19例未接受过。亚组分析显示，T-DXd对脑转移患者同样取得较好疗效，有和无脑转移患者的ORR分别为54.5%和55.2%，未见明显差异。不过，该研究未单独对颅内病灶进行疗效评估， T-DXd对颅内病灶的确切疗效仍有待研究。
此外接受过含铂化疗和免疫治疗的患者ORR似乎有提高趋势。
图七 亚组ORR分析，注意数据点偏右的为接受过含铂化疗和免疫治疗的患者
在安全性上，整体耐受性良好，≥3级药物相关不良事件发生率46.2%，严重药物相关不良事件发生率为19.8%。
25.3%的患者因药物相关不良事件终止用药，多数与研究者报告的肺炎（13.2%）和间质性肺病（5.5%）相关。
34.1%的患者因药物相关不良事件降低药物剂量，多数与恶心（11.0%）和疲劳（8.8%）相关。
图八安全性汇总
常见为胃肠道和血液系统副反应，包括恶心（73%），疲乏（53%），脱发（46%），呕吐（40%），中性粒细胞下降（35%）、贫血（33%）等。3级及以上不良事件主要为中性粒细胞下降（19%）和贫血（10%）。
图九 药物相关不良事件
间质性肺病（ILD）是需要特别关注的副反应，在研究中整体发生率为26.4%，多数为1-2级，3级4例（4.4%），2例（2.2%）患者因ILD死亡。
至数据截取时，54%的ILD/肺炎患者完全恢复。
图十 药物相关间质性肺病/肺炎
T-DXd治疗HER2突变NSCLC疗效是强大的，但ILD需要注意。如果忌惮T-DXd的ILD，有没有其他选择呢？
波齐替尼虽然在EGFR外显子20插入突变上翻了跟头，但在HER2 外显子20插入突变(HER2 ex20 ins)上又显示出有希望的疗效。
ESMO 2021报道了波齐替尼ZENITH20研究队列4的研究数据，这是一线治疗HER2 ex20 ins的研究。研究最初入组48例患者，接受16mg每天一次（QD）口服波齐替尼治疗，这部分患者研究已经完成，大会报道的是这部分患者的数据。研究后续入组患者接受8mg每天两次（BID）口服波齐替尼治疗，已经入组23例患者，仍在继续招募。
图十一 ZENITH20研究队列4入组患者特征
48例患者中确认的 ORR为 43.8%，1例患者完全缓解（CR），疾病控制率（DCR） 75% ，加上尚待确认缓解的患者 ORR 为47.9%。中位DOR 5.4个月，仍有4例（8%）的患者继续治疗。
图十二 16mg QD波齐替尼患者缓解情况
图十三 16mg QD波齐替尼治疗后肿瘤变化瀑布图，88%的患者肿瘤缩小，中位缩小35%
图十四 DOR曲线，客观缓解的患者中42%缓解超过6个月，24%缓解超过12个月
安全性方面，治疗相关严重不良事件发生率10%，88%的患者暂停用药，77%的患者药物减量，13%的患者终止治疗。
不良反应主要是EGFR TKI常见的腹泻（3级15%）、皮疹（3级35%）、口腔粘膜炎（3级21%）、甲沟炎（3级8%）。另外注意肺炎（3级2%）。
图十五 16mg QD波齐替尼安全性和常见不良事件汇总
波齐替尼一线治疗EGFR ex20 ins 的晚期NSCLC疗效也比较好，16mg QD的不良反应与其他2代EGFR TKI相似，安全性总体上比T-DXd要好。ZENITH20研究队列5提示8mg BID波齐替尼能降低严重不良反应，提高患者耐受性和抗肿瘤效果，队列4将继续入组患者 接受8mg BID波齐替尼治疗，期待波齐替尼后续有更好的表现。