罕见基因变异靶向药总结（上） 靶向治疗总结（八）| 肺腾讲堂
在肺癌的靶向药中，之前我们介绍了EGFR敏感型突变、ALK融合、ROS1融合的药物，还分析了上游基因与下游基因，接下来我们说一说罕见基因变异的靶向药，包括EGFR罕见突变、EGFR20外显子插入突变、KRAS突变、BRAF突变、RET融合、NTRK融合、MET扩增和MET-14突变。
EGFR的19外显子缺失突变与21外显子的L858R错义突变是EGFR的典型敏感型突变，除此之外，还有一些不太典型的敏感位点，像是18外显子的719错义、20外显子的768错义、21外显子的861错义，EGFR一代药敏感性不是很高，有效时间又偏短，往往可以优先考虑的是EGFR二代药物（阿法替尼、达可替尼），就现有数据来说，选择EGFR三代药（奥希替尼）也不错，尤其是21外显子的861错义突变，但是不出现20外显子的T790M突变，使用奥希替尼就没有医保的支持。
EGFR 20外显子的T790M突变是肺癌的一个原发罕见突变，一代药耐药后的常见突变（约50%检出，实际可能接近60%出现），出现这一类型的突变，选择奥希替尼或者刚上市不久的国产三代药阿美替尼都是一个比较好的选择，继发耐药时也有选择继续一代药联合化疗的，有效率比不上选择三代药。
而EGFR18外显子缺失突变、709错义突变，EGFR19外显子的插入突变，EGFR融合变异这三种，则是标准的应该优先选择EGFR二代药的，除非有新的研究对此作出颠覆式的更新。
这是一个很让人苦恼的突变类型，发生率不低，可能相关的药物也不少，但是EGFR 20外显子插入突变本身相对类型较多，造成现有研究很难集中，如果你见到此类患者，欢迎加入肺腾罕见基因研究小组，亲身参与破解EGFR 20外显子插入突变的密码。
根据这一段DNA的结构，EGFR 20外显子插入突变首先分为前端插入（插入突变发生在C螺旋上）和后端插入（插入突变发生在C螺旋之后），用药的差别很大。前端插入的类型用药有效率和“不太典型的敏感位点”有点类似，选择二代药或者三代药就可以；后端插入的用药，则更多的依靠当前的未上市新药或者化疗，还有强效抗血管药（如安罗替尼、阿帕替尼等）。
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个别数据显示二代药或者三代药可能有效，但是汇总结果却是有效率并不高，这也才有了今年ASCO大会公布奥希替尼双倍剂量治疗EGFR20插入突变的临床试验结果。
如果尝试了旧的不行，那就需要借助于新药，这里受关注最多的是两个小分子药物Poziotinib（暂译波齐替尼，编号昵称781）和Mobocertinib（编号TAK-788），还有比较有突破性的大分子药物Amivantamab（JNJ-6372）对于EGFR20插入突变的收效也很值得期待。至于药物可及性，Amivantamab（JNJ-6372）有临床试验可以报名。
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前文说到EGFR20插入突变身相对类型较多，造成现有研究很难集中，那么20插入到底有多么混乱呢？
先说什么叫做插入突变。不是所有的DNA序列都是基因，只有带有遗传信息、负责编码一些生物必须物质的DNA片段才是基因。那么基因具有两个固定特征了，有特定的序列，像是活字印刷的排版，需要转录，像是排版之后的印刷过程，想象一下，如果一段话，在排版的时候多排了一个或者几个字，那么是不是后面所有的字都不在正确的排版应该的位置了？这个多排了字的过程就是插入突变。
EGFR20插入突变都有哪些常见类型呢？
前端插入（C螺旋上）是761密码子至766密码子，很可惜，可以用已上市药物的EGFR20插入突变比例并不高，相对高频的后端插入（C螺旋后）比例更高，尤其是V769_D770insASV（A767_V769dupASV与其等效），D770_N771insSVD（S768_D770dupSVD与其等效），P772_H773insH（H773_V774insH与其等效）三种耐药（对现有一二三代靶向药有效率很低）突变的发生率最高。
这里要给大家补充一个知识点：
ins就是“插入”这个单词的前三个字母，就是前面说的排版中多排了原本这个位置不该有的字，而dup则是序列重复，也就是前面那句话里的某些个字多排了一些。
还有就是“等效”是怎么回事呢？
我们来看个例子：V769_D770insASV（A767_V769dupASV与其等效）
看出来了吗？不同的错误操作结果却是殊途同归，或者叫做对同一个错误的两种不同描述。
密码子的数字可以直接看出来是前端插入还是后端插入，分界点就在766/767，但是还有一个比较让人头疼的问题，基因检测报告给了个碱基编号而不是密码子编号，这又是怎么回事呢？
每一个密码子都是由三个碱基构成的，每个碱基又有ATCG四种选择，这样每密码子根据碱基不同、排列不同，形成对应的转录之后再翻译成的氨基酸不同，问题就来了，插入突变一定要在两个密码子之间吗？就不能再一个密码子内部的两个碱基之间？当然可以，只不过这种插入突变带来了报告解读的困难，没关系，有困难，肺腾来解决。
知道在前还是在后，选药就有根据了。
KRAS突变是最早被发现的肺癌驱动基因变异之一，可惜至今还没有针对性的靶向治疗药物上市，在研药物中，AMG510和MRTX849是最被寄予厚望的，但是主要针对的还是KRAS G12C一种突变类型，关注肺腾助手公众号，我们会第一时间跟进相关的报道。
既然没有已上市的靶向药，就说说KRAS突变本身的三个误区。
误区一：
看见KRAS突变就选免疫治疗
尽管之前有短暂的几个月研究结论出点问题，当时误以为KRAS突变是免疫治疗的有利因素，后来数据扩大之后更正了这个错误，但是大家总是怀有美好的愿望期待免疫治疗能起作用。
这里要明确说的是，KRAS突变是肺癌的九大驱动基因变异中唯一不是明确的免疫治疗的有害因素，也就是说，如果查到了原发KRAS突变而没有别的驱动基因，可选择免疫治疗，但是用药有效率，还是需要看PD-L1的表达、TMB（肿瘤突变符合）的高低，以及可能潜在成为肺癌免疫治疗有效率判别关键指标MSI（微卫星序列不稳定性）和MMR（错配修复基因）。
误区二：
KRAS突变导致化疗无效
尽管KRAS突变被视作预后不良的因素之一，但这个预后不良是在整体中有部分人靶向药获益的基础之上相对的，也就是说，原本全班平均分60（中位生存期），大部分人50-70，KRAS突变考60分还凑合，但是现在如果来了突然一部分学生找到了学习方法（靶向药），全班的平均考试分数提高到了80，KRAS突变就是那个没能找到学习方法的倒霉蛋，可是KRAS突变没犯什么错误啊，只不过方法比较少。迄今为止，KRAS突变与化疗用药的有效性并没有明确的相关性，查到KRAS突变依旧是根据病理类型选择化疗，有效率没有影响。
误区三：
靶向治疗继发耐药查到KRAS突变就轻易停靶向药
在上游基因和下游基因那一篇里说到一个情况。
如果作为下游基因的KRAS向细胞核传递“开工”指令，抑制细胞表面的跨膜位点是没有作用的，但是，这个是对于单个细胞来说的，对于整体又是怎样呢？大家可以盯着群里的病友发的基因检测报告，是否有哪个病友在EGFR继发耐药之后出现KRAS突变的丰度高于或者接近EGFR突变？
我们可以据突变丰度推测，肿瘤中可能出现两种状况：
A.产生了少量的单纯KRAS突变的细胞和部分EGFR突变的细胞又有了KRAS突变；
B.部分EGFR突变的细胞又有了KRAS突变。
但无论如何，单纯具有EGFR突变的细胞还是存在的，这与原发KRAS突变的肿瘤构成可能完全不同，因此，继发耐药出现低丰度的KRAS突变，在当前还没有针对性靶向药的情况下，优先考虑原有靶向药联合化疗或者抗血管药治疗看起来更合理。
还有一个之前遗留的问题我们需要继续遗留了。
原发KRAS突变使用MEK抑制剂曲美替尼在下游截杀“指令”行不行？实际情况是有效率仅有大约12%，因此，我们还在等，等待AMG510和MRTX849能尽快上市，也等待更多的KRAS突变相关药物、涵盖更多突变类型的KRAS突变药物尽快出现。
RAF和RAS作为下游基因，都会出现在上游驱动基因变异耐药的继发变异之中，也都可以单独因为变异而成为驱动基因。肺癌中的BRAF突变（2-5%）在肺癌中的发病率相对更低，比KRAS要罕见，亚裔的KRAS突变（5-10%）只是少见。
在BRAF突变中，最常见，也是靶向用药有效率最高的是BRAF V600这个位点的错义突变，尤其是BRAF V600E，曲美替尼+达拉非尼、维莫非尼、瑞戈非尼都具有不错的效果。
BRAF V600是BRAF突变中最常见的I型突变，被称作单体激活，BRAF酶被强烈激活，因此，抑制BRAF酶的达拉非尼、维莫非尼、瑞戈非尼都可以直接抑制活性，从而控制肿瘤繁殖，达拉非尼在下一个传递物质起作用也能更强抑制。
那么其他的BRAF突变类型呢？
BRAF G464、G469、L597、K601是II型突变，带来的结果是形成激酶激活性二聚体，达拉非尼、维莫非尼、瑞戈非尼等药物没有办法强效抑制这个二聚体。
BRAF G466、N581、D594、D596是III型突变，造成BRAF激酶活性降低或消失，但是，肿瘤还是进展了，不知道为什么……
以上这些是原发BRAF突变的靶向治疗情况，关于上游基因变异靶向治疗继发耐药之后出现BRAF突变，如果是I型的，尝试联合用药还是可以考虑，如果是其他类型，仿照KRAS的原则，原有靶向药联合化疗或者联合抗血管药物治疗更合理。