Nature子刊：伏隔核在创伤后应激障碍样行为中的新作用机制

创伤后应激障碍（Post-traumatic stress disorder, PTSD）是一种与创伤相关的失能障碍，目前尚无有效的治疗方法。

尽管有研究表明PTSD与外周血白细胞的表观遗传改变相关，但尚不清楚这种改变在大脑中的什么部位发生，以及它们是否在PTSD中发挥了因果性作用。

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本研究利用动物PTSD模型发现伏隔核（nucleus accumbens, NAc）中PTSD易感性DNA的甲基化特征较为明显。数据分析显示，在易感动物中，不同基因组CG位点的整体低甲基化。这与DNA甲基转移酶DNMT3a表达水平的降低有关。

由于疾病的表观遗传变化涉及不同的基因途径，而不是单一的候选基因，接下来应寻找可能与PTSD有关的途径。

通过对差异甲基化位点的分析，确定了调控维甲酸受体（Retinoic Acid Receptor, RAR）相关孤儿受体A（RAR Related Orphan Receptor A, RORA）激活的RAR激活和LXR/RXR激活途径中的富集。在NAc内注射表达RORA或DNMT3a的慢病毒载体可逆转PTSD样行为，而下调RORA和DNMT3a则可增加PTSD样行为。

为了将结果转化为一种潜在的药理学治疗策略，本研究还测试了使用甲基供体S-腺苷蛋氨酸（S-adenosyl methionine, SAM）进行全身系统治疗的效果，以补充DNA甲基化，或维甲酸激活RORA下游通路。

结果发现，甲基供体SAM和维甲酸联合治疗逆转了类似PTSD的行为。因此，本研究的数据指向了一种治疗PTSD的新方法，且这种方法可能适用于人类。

图. Nac内RORA和DNMT3a过表达和敲低对PTSD样行为的影响

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41380-021-01178-y

编译作者：Роза（brainnews创作团队）