近年来晚期肿瘤治疗奇迹在不断被刷新，有着“癌症之王”称呼的恶性黑色瘤脑转移被临床治愈了，你相信吗？信不信，它确实存在了，90岁高龄的美国前总统吉米卡特，2015年，他不幸罹患恶性黑色素瘤合并脑转移。幸运的是，卡特总统在接受了包括免疫治疗（所谓K药，Keytruda）在内的综合治疗后，脑转移瘤消失了，奇迹般地临床治愈”。在免疫治疗突破以前，这简直是不可思议的，今天我们就和大家来聊聊肿瘤免疫（本文主要指免疫检查点抑制剂）治疗的那些事。在我们人体中很多正常的细胞都会有突变的可能，即变成癌细胞的可能。但是我们大多数人是不会产生癌细胞，是因为我们每个人健全的免疫系统对肿瘤的监控非常有力，能及时发现病变的癌细胞，并及时将它们清除。但是，有些人免疫系统天生有一些缺陷，使得免疫力相对较低，这时候狡猾的肿瘤细胞就会趁机钻过免疫系统的漏洞，并且随着时间的延长逐步发展壮大。当这些肿瘤细胞长成较大的肿瘤组织时会产生一些对免疫系统很强的抑制性物质，这些物质则会造成免疫力的进一步降低，让肿瘤继续发展壮大起来。肿瘤一旦形成，患者的免疫力即抗肿瘤的能力下降，而免疫治疗就是帮助患者把自身免疫漏洞想办法给堵上，这样就可以对肿瘤形成阻挡，这就是免疫治疗的基本理念。
免疫治疗有适应症，不同癌种有效率亦不同，不能神化免疫治疗。
适应症
目前免疫治疗主要的适应证包括：无驱动基因的肺癌，宫颈癌，肝细胞癌，晚期肾细胞癌，伴有MSI-H或dMMR的转移性结直肠癌（mCRC），皮肤鳞状细胞癌，膀胱癌和尿路上皮癌，霍奇金淋巴瘤，头颈部鳞癌，恶性黑色素瘤，胃和胃食管连接部癌。
一般来讲PD-1类药物的有效率在20%左右。对于PD-L1高表达的患者可能会达到45%，存在dMMR突变的患者约可达到40%。经典性霍奇金淋巴瘤使用免疫治疗有效率可达90%。免疫治疗越早用越好，绝不是没药可以治疗时候的备用药。因为免疫治疗是通过激活人体的免疫细胞而达到杀伤肿瘤的目的。所以一定要在基础免疫状态好的时候用，因为这时患者体内存在足够的免疫细胞。一旦到了终末期，患者的免疫系统已经受到严重损伤，再用就是亡羊补牢。“假如一个病人第一个周期打了化疗，第二个周期这个病人问能否用免疫治疗联合化疗，我觉得用上去也合适，没有错；但是我不主张免疫治疗用在最后，这时，患者的PS评分已经很差了，基础免疫功能也很差了，白细胞升不上来了，再用免疫治疗，可能也不能带来多好的效果。”
——上海市肺科医院周彩存教授
“免疫治疗往前推肯定是毫无疑问，甚至我们现在已经用于三期或者手术后病人的辅助治疗。病人状况越好，免疫功能越强，免疫治疗的效果越好。免疫治疗是重启人体自身的免疫功能，如果这个病人已经躺在床上了，本身的免疫功能已经很弱了，重启免疫系统功能的机会也就比较小了。”
——中山大学附属肿瘤医院张力教授
由于PD-1/PD-L1药物治疗属于免疫治疗药物，原理是解除癌细胞对自身免疫系统的抑制，从而让自身免疫系统杀伤癌细胞，所以起效相对较慢。一般建议首次接受PD-1/PD-L1治疗3个月后进行评估，这样比较合理。因此建议患者每8-10周复查一次肿瘤部位的CT或MRI，判断肿瘤大小情况、对比过往情况，从而判断治疗效果。有些患者在治疗的头几个月肿瘤变大，以为病情进展，放弃PD1/PD-L1治疗，很可惜。其中部分为假性进展（是指在治疗过程中复查发现肿瘤增大，随后再复查发现肿瘤缩小）。那么对于假性进展的患者采取以下方式鉴别：1.如果患者症状明显缓解、肿瘤标志物下降、PET-CT上SUV摄取减少，即使CT提示肿瘤增大，考虑为假性进展；2.对可疑的病灶进行穿刺活检。如果活检出来全是癌细胞，考虑是真进展；如果是大量浸润的淋巴细胞、免疫细胞，高度怀疑是假进展；对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效的患者，需要使用多长时间呢，毕竟价格偏高长期使用经济承受不了。总结国内外的临床试验结果，一般来说不超过两年。总结如下：2.对于用药满6个月后肿瘤完全消失的患者，建议再用2-3个疗程后停药（总用药时间不超过2年）；3.对于肿瘤未完全消失，但用药时间满2年的患者，需停药并寻找其他治疗方案。同时对于使用PD-1/PD-L1抑制剂有效但因副作用较大而不得不停药的患者，PD-1/PD-L1抑制剂治疗的有效率以及生存期似乎并不打折扣。PD-1/PD-L1抑制剂疗效可以维持一年左右，这类患者并不需要过于可惜。一般来讲，当身体出现以下几种情况时，不建议使用PD-1/PD-L1药物：1.身体状况不好、长期卧床患者建议慎用PD-1/PD-L1；2.鉴于药物起效时间一般为3个月左右，建议预期寿命少于3个月的患者慎用PD-1/PD-L1药物；4.患有自身免疫类疾病例如红斑狼疮、白癜风等疾病且处于活跃期的患者，需要慎重；6.医生根据患者实际情况任何不适合使用PD-1/PD-L1的患者。以上因素仅供参考，最终能不能使用PD-1/PD-L1药物，一定要经专业的医生根据患者情况来判断。学术界广泛认可的对PD-1抗体、PD-L1抗体敏感的人群主要有如下的特点：1.PD-L1表达高，PD-L1表达＞1%即可用，PD-L1表达＞50%疗效更好；2.肿瘤基因突变负荷TMB高，TMB＞20/Mb疗效好；3.肿瘤组织中有大量免疫细胞浸润，也就是所谓的TIL高；5.患者肿瘤大小较小、年龄较轻、身体一般情况较好等目前关于脑转移患者能否使用PD1/PD-L1抗体仍不明确。2017ASCO年会上，有医生展示了脑转移患者可以考虑使用免疫治疗的临床数据，但是相关数据毕竟偏少。如果患者存在脑转移的情况，目前临床上还是建议先通过局部放疗控制后再考虑使用免疫治疗。我们都知道进口的PD-1有一系列的研究数据，包括K药有KEYNOTE系列临床研究，O药有Checkmate系列临床研究。对于疗效的评价以及副作用的描述等方面都是比较详细的。国产的PD-1作为后起之秀，实力也是不容小觑的，有信迪利单抗ORIENT-1研究临床数据。国产的PD-1信迪利单抗的研究成果于今年初成为了世界顶级医学期刊《Lancet》的子刊《Lancet Haematology》2019年第一期的封面文章（Cover story），也是受到了国际学术界的高度认可。国产的PD-1相较于进口的PD-1价格要便宜，疗效无差异，最终选择谁，你说了算。目前免疫治疗使用的最多、研究最广泛的是肺癌，以肺癌来举例：肿瘤组织学检测PD-L1表达大于50%的患者，可以单用PD-1单抗治疗。如果PD-L1表达小于50%的患者，建议免疫治疗联合化疗的方案。目前对于晚期非小细胞肺癌而言，只要没有EGFR，ALK，ROS1等驱动基因，就可以使用免疫治疗PD-1 单抗（K药）+化疗。而我们知道晚期小细胞肺癌的国内及国外指南已经明确规定一线治疗首选PD-L1单抗（阿特珠单抗）+化疗（不管PDL1表达、TMB、TIL及MSI）。总结一下，只要是晚期肺癌患者，只要检测有无EGFR、ALK、ROS1等驱动基因。如果上述驱动基因阳性，首选相应的靶向药。如果上述驱动基因全阴性，首选PD-1/PD-L1单抗+化疗。接受免疫治疗的患者可能出现的副作用涉及神经系统、呼吸系统、血液、心脏、骨骼肌肉、眼睛等方面。有些副作用会在治疗的第一周就出现，而有些在治疗到60-70周的时候才出现。尽管罕见，但也存在因不可耐受的副作用而致死的病例。因此，安全起见，免疫治疗一定要在经验丰富的医生的全程监控下进行。PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗，主要是阻断PD-1/PD-L1信号通路，理论上来说如果Opdivo无效，再考虑使用Keytruda效果也不会太大。目前也没有临床数据显示Opdivo无效了，再换Keytruda可以获益。不过目前有一些临床研究显示，如果使用PD-1/PD-L1药物耐药后继续使用该药物，仍然有一部分患者会受益。具体如何处置还需有专业的医生来评估判断。
目前没有临床数据显示PD-1/PD-L1使用期间能否服用中药，但是为了避免部分中药成分影响PD-1/PD-L1药物在身体内发挥作用，请不要在接受免疫治疗的同时服用中药。
另外，关于中药的问题，不仅仅存在于免疫治疗中。在化疗、放疗及靶向治疗中，也有很多患者追问，是否可以用中药。道理是一样的，中药没有参加临床试验，没有使用依据。从2006年PD-1抗体在欧美启动临床试验起，已有15%-20%的患者出现了耐药。但克服耐药的关键，主要是两点：1.PD-1/PD-L1药物可以通过对耐药部位，进行重新穿刺活检，找到耐药的原因，根据原因治疗。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代偿性高表达；那么选择，PD-1抑制剂联合TIM-3抑制剂、LAG-3抗体、IDO抑制剂，就是最好的治疗方案。2.对于不能明确耐药原因的患者，联合治疗就是一个不错的选择，比如说联合放疗、外科治疗、化疗、细胞治疗、CTLA-4治疗等等。
目前的临床研究显示，在恶性黑色素瘤、肺癌、肾癌等癌症的治疗中，PD-1抗体均有“药已停，效还在”的良好表现，停药后效果持续最长时间达2年。尽管如此，我们仍然不建议患者自行“任性”停药，一切与治疗相关的行为都应和医生充分沟通后再行决断。
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浙江省荣军医院胸部疾病诊疗中心于2017年1月正式成立，引进嘉兴市胸心外科、胸部肿瘤中心重点支撑学科和呼吸科、介入科等专家团队，开展胸部疾病的诊断和治疗，2019年被评为嘉兴市重点扶持学科。现有主任医师2名，副主任医师2名，教授2名，硕士生导师1人，博士1人，在读博士1人，硕士2人。目前除完成各种常规胸部疾病的诊断及微创治疗，如通过胸腔镜或联合腹腔镜完成肺部、食管、纵隔等疾病手术，疗效好、创伤小、恢复快，还开展疑难复杂的胸部手术，为广大患者带来了福音。本中心充分利用医院的先进设备及医疗条件开展胸部肿瘤的多学科诊治，利用后64排CT影像处理技术开展多学科肺小结节的诊断。具有独立的分子病理实验室，拥有分子病理诊断医师和技术人员4人，其中高级职称2人，硕士研究生及以上学历3人，能开展临床分子检测及基础研究。配备先进的实验室设备，并成功在各系统的恶性肿瘤中开展相关分子检测项目，为指导疾病的精准医疗，特别是为肿瘤的分子分型、靶向治疗及科研等方面提供了重要的数据资料。与上海胸科医院、肺科医院、长征医院、中山医院、瑞金医院及浙江大学附属第一医院、第二医院、浙江省肿瘤医院等建立了业务联系，邀请国内著名专家联合会诊，定期门诊，开展对胸部疾病的诊断、手术、分子病理分析、靶向药物、放疗、介入等治疗，确保患者得到一站式国内先进水平的医疗服务。近些年中心成员主持省科技厅课题2项，吴阶平基金1项，省医学会基金1项，市科技局课题3项。参与国家自然科学基金或省部级以上课题11项。以第一及通讯作者在 Ann Oncol，J Thorac Oncol，Lung Cancer，Clin Lung Cancer 等SCI杂志发表文章30篇，总影响因子109.275分，单篇最高影响因子14.196分。获得市级以上科技奖励4项。中心成员在ELCC，GAP和ESMOAsia国际大会上进行口头发言3项，并以壁报交流形式在ASCO，AACR，ESMO，WCLC，ELCC等国际大会上展示22项。
