PD-1抑制剂的自问

肿瘤是人们常谈的话题，在医学水平飞速进展的今天，肿瘤依然令大家头痛不已。特别到了肿瘤终末期，随着放化疗次数的增多，治疗的敏感性逐渐降低、副作用却越来越多。几十年来科学家和医药学家们一直致力于肿瘤治疗的研究。千呼万唤始出来，2014年全球首款PD-1抑制剂Opdivo问世，开启了PD-1抑制剂治疗肿瘤的黄金时代。

我是谁？

我的中文全名叫“程序性细胞死亡蛋白-1抑制剂”，是免疫检查点抑制剂中的一种。那么解释大家或许一头雾水。下面容我慢慢介绍。

在肿瘤的早期，免疫系统会派出白细胞、T细胞、NK细胞等部队，尽全力将其杀灭。其中的T细胞部队发挥了细胞免疫及免疫调节等重要功能，其作战勇猛，是肿瘤细胞的克星。但肿瘤细胞是个善于伪装的家伙，它会伸出一个带有PD-L1蛋白的小手，握住T细胞身上的PD-1，化干戈为玉帛，实现了免疫逃逸。更过分的是肿瘤细胞竟反客为主，抑制T细胞的增殖和活化，诱导T细胞凋亡。

对于这样一个坏家伙，大家常常束手无策。在这关键时刻我出现了，友谊的小船说翻就翻，T细胞在我的作用下认清了这个坏家伙的真面目，拿起武器消灭它。

我的优势在哪儿？

不怕不识货，就怕货比货。和传统放化疗、靶向治疗相比，我的优势在哪儿？传统的放化疗总是不分青红皂白地将肿瘤细胞和正常细胞一网打尽。靶向治疗一定程度上弥补了放化疗的不足，使肿瘤细胞特异性死亡，而不会伤及无辜。但这个“生物导弹”依然有许多的不足。

除了经济成本较高外，靶向治疗也有一定副作用。最常见的包括皮疹、腹泻、口腔溃疡等。只有少部分“有靶点”的人适用靶向治疗，使用前还需进行基因检测，不能盲目试药。另外靶向治疗容易产生耐药，一旦肿瘤出现进展则需要升级靶向药物或更换治疗方案。

和传统治疗不同的是，我通过恢复自身免疫系统的功能来抗击肿瘤，这样不仅能杀死肿瘤细胞，还能提高自身的免疫力。这种独特的方法使治疗副作用更小、安全性更好、生命质量更高。特别值得一提的是，我的出现使患者无进展生存期（肿瘤患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间）变得更长，给肿瘤患者带来了福音。

我是所有肿瘤的克星吗？

独特的机制和较小的副作用使我成为了大家眼中的宠儿，我不禁扪心自问，我对所有的肿瘤都有效吗？我真的是肿瘤的克星吗？不尽然。

虽然近年来对我的研究越来越多，临床用途也越来越广泛，但我不是药神手中包治百病的神药。目前仅在恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、头颈部肿瘤、霍奇金淋巴瘤、宫颈癌等疾病中显示了良好的疗效。其他多种实体瘤如神经内分泌肿瘤、恶性间皮瘤、非霍奇金淋巴瘤等仍在临床试验中。而我在未经选择的实体瘤患者中，有效率仅10%-30%。只有通过基因检测，才能找出那些适用的幸运儿，切莫盲目试药。

我真的那么安全吗？

比起化疗，我的不良反应发生率和程度确实低多了，流感样表现最为常见，如乏力、头晕、全身肌肉酸痛、嗜睡等。很多人会掉以轻心，甚至认为我无毒无害。然而随着临床的广泛使用，不良反应也逐渐显现，对于部分病人我也变得“有毒有害”的。因为加强了T细胞的功能，使免疫激活，我会引起一些免疫相关的不良反应，甚至产生自身免疫相关的多种疾病。肠道、皮肤、甲状腺和肝脏是免疫细胞蛋白的生产地，更容易受到攻击。

对于我引起的免疫性肺炎、肠炎、肝炎、心肌炎等严重不良反应，不及时处理，可能产生严重后果甚至生命危险，使用时千万不可麻痹大意。通常来说，轻度的免疫相关不良反应无须停药，中度或重度时需要中断治疗，并使用糖皮质激素进行免疫抑制。

我的未来在何方？

除了引起免疫相关不良反应外，临床有效率低是我的“致命伤”。如何提高有效率是科学家和医药学家们致力的目标，联合治疗是目前最简单有效的方法。多项临床研究表明联合放化疗可以明显增加有效率、延长生存期。相信在不远的将来，通过各种治疗方案的联合，我的前途将更加光明。

（文/上海市第一人民医院临床药学科 谈仪炯）

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