慢性乙肝初次治疗联合聚乙二醇干扰素 可更好逆转惊悚的肝纤维化
全球约有2.57亿乙肝病毒（HBV）感染者。尽管新药不断涌现，且民众普遍接种了疫苗，乙肝对公众健康的威胁仍不容小觑。明确最佳治疗方案，无疑对减少乙肝的威胁意义重大。2020年6月，中国学者发表在《Chin Med J (Engl)》上的一项前瞻性、随机对照试验表明，对于未经治的慢性乙肝患者，恩替卡韦（ETV）联合聚乙二醇干扰素，可更好地逆转肝纤维化。
核苷（酸）类似物（NAs）是HBV治疗方案的常用药物之一，其能抑制HBV-DNA复制，帮助恢复肝功能，改善组织学，并获得功能性治愈，即无论是否存在乙肝表面抗体（HBsAg），乙肝表面抗原（HBsAb）都为阴性。
聚乙二醇干扰素α-2a是一种免疫调节药物，能诱导细胞毒性T细胞增殖，通过调节免疫通路和减少共价闭合环状DNA水平，清除被感染细胞中的HBV病毒。与ETV相比，聚乙二醇干扰素α-2a治疗的乙肝e抗原（HBeAg）血清学转化率和HBsAg血清学转化率更高。
拉米夫定联合聚乙二醇干扰素α-2a的病毒学应答率较高，但该方案的应答情况与单药相比并无进一步改善。聚乙二醇干扰素α-2a有一些局限性，包括抗病毒作用中等、持续存在不良事件风险、耐受性较差和皮下注射部位反应。此外，聚乙二醇干扰素α-2a治疗后还需定期随访和严格执行用药计划。
因此，临床上将NAs与聚乙二醇干扰素α-2a联用，以期寻求最佳疗效，但由于设计和评价标准迥异，相关研究结果存在争议。一些研究认为，联合治疗优于单药治疗，但在中国，治疗选择很大程度上受限于药物成本。NAs尽管耐药性较差，但疗效尚可，且价格低廉，大多数未经治乙肝患者初始治疗通常会选择NAs。
发表在《Chin Med J (Engl)》上的这项研究，考察了正在接受ETV治疗的乙肝患者进一步联合聚乙二醇干扰素，治疗效果是否更佳。
所有患者都于2013年8月~2015年1月从上海公共卫生临床中心和中山医院招募。符合条件的HBV患者（144人），按照1:1的比例随机分配至ETV单药治疗（70人）或自26周到52周添加聚乙二醇干扰素治疗中（74人）。
至少随访2年。每3个月评估一次HBsAg和HBeAg血清转化率、持续病毒学应答、瞬时超声弹性成像值和组织学评分等指数，直至研究结束。主要结局指标为HBsAg消失的患者比例。
26周时，两组均无患者实现HBsAg血清转化。52周时，单药治疗组1名患者HBsAg阴性，联合治疗组0人。单药治疗组的肝功能恢复结果比联合治疗组显著更好。78周时，联合治疗组1名患者HBsAg血清转化。104周时，联合治疗组有3名患者HBsAg阴性，而单药治疗组仅为1名患者。
与基线相比，丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的平均水平和瞬时超声弹性成像值显著降低。两组的甲胎蛋白均显著降低（单药治疗组：4.5（2.8~7.1）vs 2.2（1.8~3.1）ng/mL，P＜0.001；联合治疗组：5.7（3.0~18.8）vs 3.2（2.0~4.3）ng/mL，P＜0.001），且肝活检评分结果改善。
与单药治疗组相比，联合治疗组的组织学改善更好（平均瞬时超声弹性成像值，6.6（4.9~9.8）vs 7.8（5.4~11.1）kPa，P=0.028）。但是，两组HBsAg转化率（1.8%（1/56）vs 4.1%（3/73），P=0.809）、HBeAg转化率（12.5（7/56）vs 11.0（8/73），P=0.787）、HBV-DNA、持续病毒学应答（93.2% vs 98.5%，P=0.150）无显著差异。
因此，两种治疗都能帮助肝功能恢复和组织学改善。对于HBsAg或HBeAg血清转化，联合治疗的抗病毒效果并未比单药治疗更好。然而，与单药治疗相比，联合治疗逆转肝纤维化更有效。
目前，针对慢性乙肝的治疗方法多种多样，但最佳方案尚不明确。聚乙二醇干扰素单药对HBsAg消失和血清转化有效，但联合治疗导致不良事件增加。也有研究报告，NAs联合聚乙二醇干扰素的治疗效果优于单药治疗。NAs可直接抑制HBV-DNA复制，而聚乙二醇干扰素α-2a作为免疫调节药物可增强先天性和适应性免疫应答，发挥协同抗病毒作用。
该研究的结果显示，NAs联合聚乙二醇干扰素α-2a可更好地逆转肝纤维化。肝纤维化则是肝功能受损最直观可靠的证据，被称为肝癌的警钟。因此，乙肝患者的初始治疗联合聚乙二醇干扰素α-2a意义重大。
通常，抗HBV治疗理想的结果是HBsAg血清转化，这意味着病毒清除。但是，实现病毒完全清除仍充满挑战。该试验期间，3名患者即使HBsAg清除，且检测不到病毒负荷的情况下，仍肝炎复发，这种现象值得进一步研究。
（选题审校：何娜 编辑：丁好奇）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Chin Med J (Engl). 2020 Jun 19.
Entecavir Add-On Peg-interferon Therapy Plays a Positive Role in Reversing Hepatic Fibrosis in treatment-naïve Chronic Hepatitis B Patients: A Prospective and Randomized Controlled Trial
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32568867