哪些晚期NSCLC患者免疫治疗效果好？C反应蛋白或是晴雨表
近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，书写了无数的抗癌神话。然而，并不是每一个癌症患者都能从ICI中获得生存获益，且有部分患者治疗一段之后会耐药。如何让ICI实现精准治疗，目前仍是一大挑战。2020年8月，发表在《Cancers (Basel)》的一项研究显示，与我们是老相识的C反应蛋白，或是晚期NSCLC患者ICI治疗效果好坏的晴雨表。
目前，抗PD-（L）1药物，无论是单药还是与基于铂的化疗联合，都是驱动基因阴性晚期NSCLC一线治疗的主要手段。与单纯化疗相比，这些新药物明显的优势，不仅改善了应答率，延长了生存期，还获得了更高的持久应答率，副作用也更少。
不幸的是，部分接受ICI治疗的NSCLC患者初次无应答，还有一部分患者治疗一段时间后会出现耐药。因此，迫切需要一种新的现成的和可重复的预测性生物标志物，以改善患者的选择，最大限度提高治疗效果，最大限度减少治疗副作用，避免不必要的ICI治疗费用。
到目前为止，在随机III期试验中，通过免疫组化检测癌细胞PD-L1表达和新一代测序（NGS）评估肿瘤突变负荷，是仅有的ICI反应预测指标，但后者缺乏标准化。
在包括晚期NSCLC在内的各类癌症中，作为全身炎症和免疫激活标志的CRP基线水平升高，与化疗反应不佳和疾病结局不良相关。研究人员猜测，在NSCLC中，CRP升高可能是免疫治疗结局不佳和疾病进展的潜在标记物。肿瘤微环境中的肿瘤相关炎症通过促进细胞增殖、血管生成和癌细胞迁移，促进癌症进展。除了局部炎症反应外，癌细胞还介导了由各种亚型免疫细胞、细胞因子和急性期蛋白协调参与的全身炎症反应。
在临床中，癌症引起全身炎症通常是癌症进展的标志，并被认为是导致各种癌症相关并发症的原因，如恶病质、发热和疲劳。CRP为一种肝源性急性期蛋白，已被证明可反映这一过程。此外，已经证实CRP反映的全身炎症与CD4+T细胞水平低下相关，而CD4+T细胞在ICI介导的抗肿瘤免疫应答中发挥关键作用。
重要的是，最近的研究提示，治疗前CRP水平可能是晚期NSCLC免疫治疗一个有价值的预后标志物。然而，这些研究要么受限于样本量非常小，要么缺乏外部验证。此外，癌症是一种高度动态的疾病，个体患者的病程受到各种外部和内部因素的强烈影响，包括治疗干预、癌症进化和抗肿瘤治疗的获得性耐药机制。
研究人员假设，在抗PD-（L）1治疗期间纵向测量CRP，可能比治疗开始前一次测量CRP水平提供更多预测进展风险的信息。最近的生物统计学创新提出了所谓的纵向和时间-事件数据的联合模型，非常适合量化生物标志物轨迹与临床结局之间的联系。
为此，发表在《Cancers (Basel)》的该项研究，对接受抗PD-1或抗PD-L1治疗的晚期NSCLC患者治疗前的CRP水平及其纵向轨迹进行了全面研究，以考察是否可以作为治疗反应和疾病结局的标志物。
这项回顾性双中心研究，在发现队列（n=90）中评估了基线CRP水平与抗PD-（L）1治疗结局之间的关系，并在一个外部验证队列（n=101）中进行了验证，同时在发现队列中探索抗PD-（L）1治疗期间CRP的纵向演变，以及CRP动态变化对治疗反应和疾病结局的潜在影响。联合模型用于评估CRP纵向轨迹与进展风险的相关性。主要治疗结局为无进展生存（PFS）和总生存（OS），次要结局是客观缓解率（ORR）。
结果显示，在发现队列中，治疗前CRP水平升高是PFS恶化（基线CRP每加倍的HR=1.37，95%置信区间[CI]：1.16～1.63，p＜0.0001）、OS恶化（基线CRP每加倍的HR=1.42，95%CI：1.18～1.71，p＜0.0001）以及ORR更低（基线CRP每加倍的比值比[OR]=0.68，95% CI：0.51～0.92，p=0.013）的独立预测因子。
在验证队列中，治疗前CRP可以作为PFS和OS的预测因子，但不能作为ORR的预测因子。
在抗PD-（L）1治疗期间，CRP有升高轨迹（CRP每增加10 mg/L，调整HR=1.22，95% CI：1.15～1.30，p＜0.0001）、C反应蛋白随时间快速增加（CRP水平快速增加10 mg/L/月，HR=13.26，95% CI：1.14～154.54，p=0.039）是进展风险升高的强有力的预测因子。
而CRP早期下降与PFS风险降低显著相关（HR=0.91，95% CI：0.83～0.99，p=0.036）。
总之，该研究表明，CRP或能作为评估晚期非NSCLC患者抗PD-（L）1治疗效果的一种简单的非侵袭性生物标志物，未来应在前瞻性研究中进一步探索。
本研究发现，治疗前CRP水平升高与疾病预后不良相关，使其成为主要风险分层有用的预后预测指标。
另一方面，在抗PD（L）-1治疗期间，CRP的纵向轨迹为预测进展风险和治疗反应提供了重要信息。随着时间的推移，CRP升高和快速升高是进展风险升高的有力指标，而CRP的早期下降与治疗反应更好有关。联合模型分析方法，则为个体化预测风险提供了一种强有力的统计工具。
总之，CRP或将成为ICI精准打击晚期NSCLC的好帮手。
（选题审校：闫盈盈 编辑：余霞霞）
（本文由北京大学第三医院药剂科翟所迪教授及其团队选题并审校，环球医学资讯编辑完成。）
参考资料：
Cancers (Basel). 2020 Aug 17;12(8):2319.
C-Reactive Protein (CRP) Levels in Immune Checkpoint Inhibitor Response and Progression in Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:A Bi-Center Study
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32824580/