【人物与科研】昆明植物所杨玉荣研究员课题组：“痛风神药”秋水仙碱的克级七步不对称全合成
导语
秋水仙碱（colchicine，图 1）是天然产物化学研究史上非常著名的生物碱，具有重要的生物活性，是治疗痛风的特效药物，此外，还被用于治疗地中海热、心包炎、白塞病等病症。自20世纪中后期人们发现秋水仙碱具有显著抗癌活性以后，秋水仙碱的植物化学、化学合成、生物合成和药物化学等研究不断深入，毒性较低、基于秋水仙碱的抗癌药物一直是国内外研究的热点。由于目前秋水仙碱类似物的合成以天然提取的秋水仙碱为原料进行局部结构的有限改造，且提取分离会破坏整株植物（球茎、种子含量最高，但只有0.1%）等问题，过去60多年来，发展秋水仙碱的高效全合成一直是颇具挑战性的国际难题。近日，中科院昆明植物所杨玉荣研究员课题组实现了对秋水仙碱迄今最高效的全合成，研究结果发表于美国《有机快报》（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00638）。
图1. 秋水仙碱的化学结构及实验室合成的3克样品
（来源：Org. Lett.）
杨玉荣研究员课题组简介
课题组率先在昆明植物所开展天然产物全合成研究，十余年来，对多环生物碱全合成进行了比较系统的研究。近几年研究兴趣主要集中在发展和运用Ir催化不对称烯丙基化策略，完成了多个明星生物碱分子的不对称全合成，如：复杂吲哚生物碱(-)-communesin F、(-)-actinophyllic acid、(-)-alstoscholarisine A和(-)-aspidophylline A。
杨玉荣研究员简介
杨玉荣，中科院昆明植物研究所植物化学与西部植物资源持续利用国家重点实验室研究员。2000、2005年在兰州大学相继获有机化学专业学士、博士学位（导师：李卫东教授）。2005至2007在美国哈佛大学从事博士后研究，合作导师为Y. Kishi教授。2008年起就职于中科院昆明植物所，曾获中科院“百篇优秀博士论文”指导老师, “院长特别奖”指导老师，和国科大首届“领雁”奖章。目前在国际著名化学学术刊物如JACS, ACIE, OL等发表论文三十余篇。
前沿科研成果
秋水仙碱的克级七步不对称全合成
作为著名的药用天然产物，秋水仙碱的全合成被许多世界著名合成大师的实验室研究过，如Woodward、Eschenmoser、Evans等。由于具有难于精准控制其区域选择性的环庚三烯酚酮结构以及7元环C-7位置孤零零的乙酰胺手性中心两大难点，这貌似不复杂的生物碱具有很大的合成难度。前期绝大多数人的合成路线产率非常低，甚至只有百万分之几，直到进入21世纪的前后几年里，才出现1-2%收率的全合成报道。值得一提的是，2017年中国化学家李闯创教授发展了较为适用的秋水仙碱的不对称全合成路线，把收率提高到9%。鉴于已发表的合成路线没能高效地同时解决好秋水仙碱合成的上述两大难题，杨玉荣课题组受秋水仙碱生物合成途径和Banwell教授工作的启发，并基于近年利用Ir催化不对称烯丙基化策略进行复杂分子全合成研究基础上，开发了一条7步克级秋水仙碱不对称合成路线。根据Baran教授提出的衡量全合成优劣的3个指标，即总收率、总步骤和百分比理想度，该合成路线的3个指标均达到目前最高水平（图2）。
图2. 秋水仙碱“理想”全合成
（来源：Org. Lett.）
作者选择廉价易得的异香草醛12作为起始原料（图3），快速将乙烯基格氏试剂添加到异香草醛中，可在10分钟内以定量的收率得到2级醇13，通过大量实验，作者优化了Carreira的Ir催化烯丙基不对称酰胺化反应，以高产率和极高对映选择性得到手性酰胺14，有效解决了之前困扰众多化学家，需要多步反应才能实现的C-7位乙酰氨基的立体选择性构建难题。随后，手性酰胺14与三甲氧基溴苯15发生Suzuki偶联反应得到二苯基化合物16。同样经过大量实验，二苯基化合物16在PhI(OAc)2和BF3×Et2O作用下发生分子内氧化偶联生成别秋水仙碱（allocolchicinoid）三环化合物17，其化学结构包括绝对构型通过X射线单晶衍射实验得到确证，这四步反应是合成这类三环别秋水仙碱化合物迄今最为高效简洁的方法。
在获得别秋水仙碱17后，后续三步借鉴Banwell的环丙基重排策略，圆满解决了带有C-7位手性乙酰氨基的环庚三烯酚酮高效构建问题，并完成秋水仙碱的全合成。这三步反应包括：PhI(OAc)2对17进行氧化去芳构化生成18，以及环己二酮18经Corey试剂处理得到环丙烷化产物19，最后使用4-Å分子筛和TFA促使环丙基重排从而高效得到秋水仙碱。特别指出的是：虽然最后这三步反应设计受益于Banwell早期的合成，但由于作者在合成第2步就策略性地构建好C-7位手性乙酰氨基，该基团稳定性远远大于Banwell使用的羟基，所以不仅大幅度提高了收率，且避免了C-7手性中心的消旋化。
总之，杨玉荣研究员等开发了一条迄今为止步骤最短最为高效的秋水仙碱催化不对称全合成路线。该路线只需7个步骤/反应，总产率为27-36％，理想度为86％，ee 值>99%。所有反应均可在克级规模下进行，仅需对中间体14、16和最终产物进行纯化，时间经济性达到“理想”程度，由一位化学工作者在2-3天内，从1.5克异香兰素一次制备出1.1克秋水仙碱。该工作近日发表于著名化学期刊Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.1c00638）。 昆明植物所副研究员梁箫博士和博士研究生李磊为该文章的共同第一作者。以上研究为后续开展相关秋水仙碱类似物合成和开发抗肿瘤创新药物奠定了基础。