2020年抗体药物获批再回历史高峰，值得关注的热门靶点全盘点丨医麦新观察
2021年1月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Nature Reviews Drug Discovery发布，美国FDA在2020年批准了53款新药，是20多年来第二高数量。
▲ 图片来源：nature reviews drug discovery
这53款新药中，12款为抗体药物，2款为寡核苷酸药物，其余均为小分子药物。值得注意的是，此次抗体药物的获批数量再次回到2018年历史高点，并且从1983至今，FDA批准的抗体药物已经累计达到99款。
▲ 图片来源：nature reviews drug discovery
抗体药物研发领域的热门靶点
在抗体药物研发中，靶点的选择无疑是极其重要的一环，围绕一个重量级的靶点，可能开发出多款治疗药物，惠及无数患者。尤其目前抗体药物的形式早已不再局限于单克隆抗体，双特异性抗体、ADC药物、工程化改造的抗体等创新策略已经为抗体药物领域注入了越来越多的首创产品。
▲2020年FDA批准的抗体新药
从2020年FDA批准上市的抗体新药来看，也在多个重要靶点领域有所突破，例如，Trodelvy（ADC药物）是FDA批准的第一个靶向TROP-2抗原的药物；Blenrep（ADC药物）是首个获得批准上市的抗BCMA治疗药物。而纵观202年的抗体领域，又有哪些值得关注的靶点。
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➤ PD-1（程序性死亡受体 1）：
PD-1是一种重要的免疫抑制分子，属于CD28蛋白家族，广泛分布于T细胞、B细胞和巨噬细胞表面。PD-1通过与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，同时也会阻止免疫系统杀死癌细胞。PD-L1在多种肿瘤细胞内表达通过PD-1与效应 T 细胞的结合来抑制抗肿瘤活性，从而达到免疫逃逸。
因此，PD-1/PD-L1单抗药物可以竞争性结合 PD-1 受体或PD-L1从而恢复T细胞对肿瘤细胞的识别，并消灭肿瘤细胞。近年来，PD-1/L1的单抗作为一种广谱抗肿瘤单抗在肿瘤治疗领域掀起了革命性变化，迅速成为全球肿瘤治疗的热点研究药物。
目前，全球已经有10款批准上市的抗PD-1/L1 单抗，国外的6款，国产4款；并且迄今为止，这些单抗已经获得了近70项FDA批准，涉及17种不同的癌症类型和2种组织无关的疾病。依据弗若斯特沙利文报告分析，全球 PD-1/L1 单抗市场预计还会进一步增长，于2027年达到峰值798亿美元。
面对如此有前景的市场，全球大小药企纷纷布局，以至于PD-1/L1抗体研发赛道目前相对的来说已经十分拥挤，尤其在国内，随着此次4款获批上市的国产PD-1单抗全部纳入医保，候选队列中的产品竞争将愈发激烈。
▲国产 PD-1/L1 单抗研发情况（数据截至 2020 年 5 月 27 日）
可尽管如此，全球PD-1/L1抗体研发热度似乎仍然不减。截至2020年9月，测试抗PD-1/L1单克隆抗体的临床试验共4400项，其中3674项处于活跃状态。与在2017年9月进行的首次分析相比，临床试验总数增至3倍。值得注意的是，正在临床开发但尚未获FDA批准的PD-1/L1单克隆抗体（Other PDx）的临床试验数量显示出最大的增长，尤其是与其他疗法的联合，这也表明目前这一强大的临床开发管线集中在抗PD-1/L1联合治疗模式。
➤ CD19：
CD19是一种特异性表达于B淋巴细胞各个分化阶段的细胞表面抗原，参与B细胞活化与增殖，并且B细胞活化后不消失，是所有B细胞共有的表面标志。绝大多数B系来源的恶性肿瘤包括B细胞急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤细胞都表达CD19，是目前针对B细胞恶性肿瘤的治疗策略中最为热门的靶点。
而这一靶点的火热，一直以来似乎更多被关注的是其在CAR-T疗法领域的研发，目前已经有三款CD19 CAR-T后的FDA批准上市，是CAR-T领域当前研发最热门也最拥挤的靶点之一。
但事实上，针对CD19靶点，双抗先发上市，FDA在2014年加速批准了Amgen（安进）公司基于BiTE®技术开发的双特异性抗体药物Blincyto（Blinatumomab，靶向CD3和CD19）上市，成为第一个获批的靶点为CD19的药物，用于治疗急性B淋巴细胞白血病。
总的来说，这款双抗上市之后反响平平，而且之后并无针对CD19的抗体药物获批上市，因此CD19抗体的研发似乎并没有那么引人关注，但随着2020年两款CD19单抗进入市场，这一靶点的竞争格局有望被打破，因为目前上市的CD19抗体（除Uplizna外）和CD19 CAR-T针对的适应症基本一致；当然更重要的是，为这些患者带来了更多的治疗选择。
此外，CD19 抗体领域在2020年9月还迎来了首个提交上市申请的CD19 ADC药物，这款来自ADC Therapeutics公司的loncastuximab tesirine，旨在治疗复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（r/r DLBCL）。
目前针对CD19的抗体候选产品还很有限，但随着CD19抗体药物的大门再次扣响，这一领域的研发也或将迎来崭新的局面。
➤ CD47：
CD47为癌细胞上过度表达的免疫调节分子，是癌细胞为了避免被巨噬细胞吞噬而发出的“别吃我”信号，属于一种新型的免疫检查点，是肿瘤免疫治疗研发的热门靶点之一，国内外众多企业都在这一靶点上有开发布局。针对 CD47所引起的巨噬细胞叛变，以及最终使得肿瘤免疫逃逸问题，目前已研发出不少靶向CD47 的单抗/融合蛋白药物，其基本作用机制均是通过阻断CD47/SIRPα信号通路，恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬作用。
全球范围内目前尚无CD47单抗获批上市，但据不完全统计，已有约超20家公司正在开发针对CD47靶点的产品。
其中单抗候选产品包括：Forty Seven的Magrolimab、Trillium Therapeutics的TTI-621和TTI- 622、Arch Oncology的“best-in-class”创新全人源化单克隆抗体AO-176、恒瑞医药的SHR-1603、天境生物的CD47单抗lemzoparlimab（TJ-C4，TJ011133）、信达生物自主研发的重组全人源抗CD47单抗IBI188、康方生物的AK117、再鼎医药的ZL-1201等。
双特异性抗体包括：TG Therapeutics的TG-1801（CD47/CD19）、信达生物的IBI322（PD-L1/CD47）、宜明昂科的IMM0306（CD47/CD20）、翰思生物的HX009（PD-1/CD47）等。
这些候选产品均已进入临床试验阶段，除此之外，另有复宏汉霖、洛启生物、凡恩世、天士力、乐普生物等众多公司也都已迈入了CD47这一赛道。
此外，在2020年，更是有多家制药巨头斥巨资进入CD47领域，2020年3月2日，吉利德以49亿美元现金收购Forty Seven，获得其magrolimab；2020年9月，辉瑞收购Trillium价值2500美元的普通股，正式进入CD47赛道；同月，天境生物与与艾伯维就lemzoparlimab的开发和商业化建立全球战略合作关系，天境生物至多可从中获得近30亿美元的款项，成为中国生物科技公司有史以来最大的跨国对外授权战略合作。
资本市场的看好以及众多药企的广泛布局，使得CD47成为继PD-1/PD-L1之后又一竞争激烈的靶点。
➤ TROP-2（人滋养细胞表面糖蛋白抗原2）：
TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。TROP-2是一种与恶性肿瘤发生、侵袭和转移有关的癌基因，其过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，这一靶点分布广泛，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，如在乳腺癌、肺癌、卵巢癌、尿路上皮癌、胰腺癌、结肠癌等多种类型的肿瘤上均有表达。
➤ TIGIT（T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域蛋白）：
TIGIT属于免疫球蛋白超家族（IgSF），是一种免疫检查点蛋白，在多种免疫细胞中表达，包括CD8 T细胞，CD4 T细胞和天然杀伤（NK）细胞，并且其表达与T细胞耗竭有非常重要的联系。PVR(CD155)则是TIGIT的高亲和力配体，CD155在各种正常人体组织中几乎不表达或弱表达，但通常在人类恶性肿瘤中过度表达。肿瘤表面高表达的CD155一旦与NK和T细胞表面的TIGIT结合，免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用就会被抑制。
多项临床前试验结果表明抗TIGIT抗体和抗PD-1/L1抗体可发挥协同抗肿瘤作用。因此，全球范围内有多家药企正在布局该领域。在ASCO 2020会议上，罗氏的PD-L1药物Tecentriq TIGIT单抗Tiragolumab组合疗法的2期临床研究CITYSCAPE的首批数据显示，其一线治疗PD-L1阳性转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者缓解率翻倍高达31.3%，且安全风险未增加，更使得TIGIT这一新型免疫检查点引起广泛关注。
全球尚无TIGIT抗体获批上市，但有多款TIGIT抗体选产品已经进入临床试验阶段，除了罗氏的Tiragolumab外，还包括默沙东的MK-7684、BMS的BMS986207、Arcus Biosciences的AB154、OncoMed的OMP-313M32、信达生物的IBI-939以及百济神州的BGB-A1217等。
➤ ROR1（受体酪氨酸激酶样孤儿受体1）：
ROR1是一类癌胚细胞表面蛋白，参与了非经典的Wnt5a信号通路。在早期胚胎发育阶段表达，对神经、骨骼和血管器官生成起着重要作用，在胎儿发育过程中，ROR1的表达减少，正常成人组织中除了罕见的B淋巴细胞前体细胞外，缺乏ROR1的表面表达。ROR1在多种实体和血液恶性肿瘤中都有高表达，包括各类白血病、非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌等，是一个潜在的有吸引力的癌症治疗靶点。
2020年11月6日，默沙东宣布将以27.5亿美元买下VelosBio公司，将其一款ROR1 ADC药物VLS-101收入囊中，业界的目光也瞬间聚焦于ROR1这一赛道。
目前，靶向ROR1的多种形式药物正在开发中，包括ADC药物、单克隆抗体、嵌CAR-T细胞疗法和小分子抑制剂。在ROR1抗体领域，来自Oncternal Therapeutics的ROR1单抗Cirmtuzumab正在1/2期临床试验中；ROR1 ADC药物全球有两款进入临床，分别是NBE-Therapeutics公司的NBE-002（1/2期）和被默沙东收购的VelosBio公司的VLS-101（2期）。
在2020年12月的ASH年会上，Cirmtuzumab和VLS-101分别公布了最新的临床积极数据，均具有可控的安全性和积极的抗肿瘤活性，展现了ROR1抗体的临床潜力和前景。
在国内，基石药业在2020年10月与韩国LegoChem Biosciences公司就后者的ROR1 ADC药物LCB71达成一项最高可达3.535亿美元的授权协议，基石药业获得LCB71在韩国以外地区开发和商业化的独家授权。LCB71目前还处于临床前阶段，但也是进展近乎全球第三的ROR1 ADC，并且国内还尚未见有其他公司管线正在参与ROR1 ADC药物的开发，基石药业引进的这款LCB71有可能成为潜在best-in-class的候选药物，用于针对一系列癌症适应症的单药治疗或联合疗法。
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➤ GD2（去唾液酸神经节苷脂）：
GD2是一种在所有神经母细胞瘤的外膜中大量存在的表面抗原，同时也在黑素瘤，骨骼和软组织肉瘤以及小细胞肺癌等多肿瘤都有表达，而正常的组织几乎不表达。GD2抗体是针对高危神经母细胞瘤的特效药物，是近十年来高风险神经母细胞瘤治疗的重要进展。美国以及欧盟等国家已经将GD2抗体列入了临床急需新药名单。
随着2020年Y-mAbs Therapeutics公司的Danyelza（naxitamab-gqgk）获得FDA批准上市，目前市场上已经有三款获得批准的GD2单抗，另外两款是United Therapeutics公司的Unituxin (dinutuximab)和EUSA Pharma的Qarziba（dinutuximab beta）。Qarziba由百济神州从EUSA Pharma引进国内，并已于2020年11月4日向中国药监局提交了上市申请，之后被纳入了优先审评。
其他抗GD2药物的开发还处于相对早期阶段，但不仅仅局限于单抗类型。Y-mAbs Therapeutics公司正在开发的人源化双特异性GD2抗体nivatrotamab在2020年获得FDA授予孤儿药资格认定和罕见儿科疾病资格认定，用于治疗神经母细胞瘤，后又被授予用于小儿神经母细胞瘤的治疗的“孤儿药”称号。
➤ c-Met（间质表皮转化因子）：
间质表皮转化因子 (c-Mesenchymal-epithelial transition factor）是一种由c-Met原癌基因编码的蛋白产物，为肝细胞生长因子受体，具有酪氨酸激酶活性，与多种癌基因产物和调节蛋白相关，参与细胞信息传导、细胞骨架重排的调控，是细胞增殖、分化和运动的重要因素。