慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版）：稳定期药物治疗（初始治疗方案、随访方案）

作者：中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组  中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会

引用本文: 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组, 中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会. 慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021年修订版） [J] . 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(3): 170-205. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20210109-00031

摘要

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病。我国慢阻肺领域的专家们通过检索和整合近年来慢阻肺领域的研究进展，对“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”进行了重新修订。本次修订提出了将危险因素、筛查问卷和普及肺功能应用相结合的策略，期望提高慢阻肺的早期诊断率，减少漏诊；对疾病综合评估、稳定期药物治疗、急性加重的评估、规范化治疗、后续访视和预防未来的急性加重等方面根据最新的研究证据做出了相应的调整，并对慢阻肺诊疗及临床研究方向提出了新的思考和展望。

慢性阻塞性肺疾病（简称慢阻肺）是最常见的慢性气道疾病，也是健康中国2030行动计划中重点防治的疾病。慢阻肺诊治指南是临床防治诊治的重要指引，对规范诊治行为，保证医疗质量，提高临床工作水平，从而更有效地减轻患者的病痛，提高生命质量，降低病死率，减轻疾病负担，具有重要的意义。基于我国实际情况并结合国内外慢阻肺研究进展，尤其是慢阻肺全球倡议（global initiative for chronic obstructive lung disease，GOLD）颁布的“慢性阻塞性肺疾病诊断、处理和预防全球策略”，中华医学会呼吸病学分会组织专家先后编写制定了“慢性阻塞性肺疾病诊治规范（草案）（1997年）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2001年）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2007年修订版）”“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”等，上述文件在临床工作和科学研究中均起到了重要的指导作用。

2013年以来，我国与慢阻肺有关的临床科研工作获得了重大进展，同时国际学术界对慢阻肺的认识也发生了深刻变化。GOLD学术委员会对GOLD 2017进行了全面的修订，包括定义、发病机制、综合评估、个体化治疗、急性加重和合并症等，GOLD 2018、2019、2020和2021分别在GOLD 2017版本的基础上进行了每年的修订，其中不乏中国研究团队的贡献。为了及时反映国内外的研究进展，更好地指导我国慢阻肺的临床诊治和研究工作，中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组和中国医师协会呼吸医师分会慢性阻塞性肺疾病工作委员会组织专家对“慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）”进行了修订。

稳定期管理

药物治疗

1.初始治疗方案推荐：稳定期慢阻肺患者初始治疗方案见图4。A组：1种支气管舒张剂（短效或长效）；B组：1种长效支气管舒张剂；若患者CAT>20分，可考虑使用LAMA+LABA联合治疗；C组：LAMA或ICS+LABA；D组：根据患者的情况选择LAMA或LAMA+LABA或ICS+LABA或ICS+LAMA+LABA。若CAT>20分，推荐首选双支气管舒张剂联合治疗。对于血嗜酸粒细胞计数≥300个/μl或合并哮喘的患者首先推荐含ICS的联合治疗。

2.慢阻肺稳定期药物治疗的随访及流程：对所有慢阻肺患者，都应建立“评估-回顾-调整”长期随访的管理流程。给予初始治疗后， 应注意观察患者对治疗的反应，重点评估呼吸困难和急性加重发生情况是否改善，然后根据情况调整治疗方案（图5）。在调整药物治疗前，需要评估患者的吸入技术、用药依从性和其他非药物治疗方法（包括肺康复和自我管理教育），识别任何可能影响治疗效果的因素并加以调整，考虑或升级、或降级、或更换吸入装置及药物，然后重复以上“回顾-评估-调整”管理流程。如果起始治疗的效果较好，则维持原治疗方案。如果起始治疗的疗效不佳，则先考虑其疗效不佳是呼吸困难没有改善还是急性加重发生率仍较高，然后针对性调整治疗方案（图5）。

在以改善呼吸困难为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LAMA或LABA单药治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至LABA+LAMA^［154］；如果升级后呼吸困难或运动受限未改善，可考虑更换吸入装置或药物。（2）对于使用ICS+LABA治疗仍存在呼吸困难或运动受限的患者，推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）在任何情况下，均应考虑其他原因导致的疗效不佳，如非慢阻肺引起的呼吸困难、吸入器使用不当或依从性差，同时应注意慢阻肺治疗具有“天花板效应”。

在以减少急性加重为治疗目标的随访路径中，应注意以下方面：（1）对于使用LABA或LAMA单药治疗后仍发生急性加重的患者，推荐升级至LABA+LAMA或ICS+LABA。合并哮喘的患者和近1年发生过1次急性加重且血EOS ≥300个/μl的患者建议升级到ICS+LABA治疗^{［155, 156］}；对于近1年内发生≥2次中度急性加重或≥1次重度急性加重的患者，血 EOS ≥100 个/μl时可考虑使用ICS+LABA治疗^［157］。（2）对于接受LAMA+LABA治疗后发生急性加重的患者，根据血EOS 水平推荐以下2种方案：若血 EOS<100 个/μl，不推荐使用ICS治疗，可添加罗氟司特；若血EOS≥100个/μl时推荐升级至三联疗法（ICS+LABA+LAMA）。（3）对于接受ICS+LABA治疗后发生急性加重的患者，推荐升级至三联疗法^［157］。（4）对于接受三联疗法治疗后发生急性加重的患者，可考虑①添加罗氟司特（针对FEV₁占预计值%<50%^［158］、慢性支气管炎且近1年来至少出现 1 次急性加重住院的患者）^{［159, 160］}；②加用大环内酯类抗生素（阿奇霉素的证据较充足，尤其是对于既往吸烟的患者^{［161, 162］}，但需注意其不良反应包括耐药、QTc间期延长和耳毒性等）。

无论是以改善呼吸困难还是控制急性加重为治疗目标的随访过程中，对于已经使用ICS+LABA+LAMA患者，如发现有ICS使用不恰当的指征（如无急性加重史的患者使用ICS、对ICS无应答或出现ICS相关不良反应如反复发生肺炎或合并分枝杆菌感染）需要考虑撤除ICS，换用LABA+LAMA。撤离ICS前要再次评估使用ICS的风险和获益，撤除ICS时建议逐渐减量，同时密切随访肺功能、症状以及急性加重频次。

3.磷酸二酯酶4（PDE-4）抑制剂：其主要作用是通过抑制细胞内环腺苷酸降解来减轻炎症，目前应用临床的选择性PDE-4抑制剂罗氟司特（roflumilast）在亚洲人群中耐受性良好，口服罗氟司特1次/d可改善应用沙美特罗或噻托溴铵治疗患者的FEV₁，同时对于固定剂量ICS+LABA控制不佳的患者，加用罗氟司特对肺功能也有改善。对于存在慢性支气管炎、重度至极重度慢阻肺、既往有急性加重病史的患者，罗氟司特可使需用激素治疗的中重度急性加重发生率下降约17%^［163］。目前，尚未见关于罗氟司特和ICS的对照或联合治疗研究。不良反应：最常见的有恶心、食欲下降、体重减轻、腹痛、腹泻、睡眠障碍和头痛，通常发生在治疗早期，可能具有可逆性，并随着治疗时间的延长而消失。对照研究结果显示，在罗氟司特治疗期间会出现不明原因的体重下降，因此建议在治疗期间监测体重，低体重患者避免使用。对有抑郁症状的患者也应谨慎使用，罗氟司特与茶碱不应同时应用。

4.其他药物：（1）祛痰药及抗氧化剂：祛痰药及抗氧化剂的应用可促进黏液溶解，有利于气道引流通畅，改善通气功能。黏液活性药物种类较多，但并非所有的黏液活性药物都同时具有祛痰和抗氧化的特性^［164］。临床常用祛痰抗氧化药物主要有N-乙酰半胱氨酸（NAC）、羧甲司坦、厄多司坦、福多司坦和氨溴索等。研究结果显示，长期使用NAC （1 200 mg/d）可以减少慢阻肺急性加重风险^［165］。对于有气道黏液高分泌的慢阻肺患者，无论稳定期评估分组如何，均可在起始治疗中加用祛痰剂。（2）免疫调节剂：采用常见呼吸道感染病原菌裂解成分生产的免疫调节药物，两项RCT研究均显示，该类药物降低了慢阻肺急性加重的严重程度和频率，在有反复呼吸道感染的慢阻肺患者中建议使用^{［166, 167］}。（3）中医治疗：对慢阻肺患者也应根据辨证施治的中医治疗原则，某些中药具有祛痰、支气管舒张和免疫调节等作用，可有效缓解临床症状，改善肺功能和免疫功能，提高生活质量。目前关于慢阻肺中药治疗的研究并不少见，但仍需开展大规模随机对照研究，为其临床应用提供更好的证据^［168］。（4）α-1抗胰蛋白酶强化治疗：有研究表明，α-1抗胰蛋白酶强化治疗可减缓慢阻肺患者肺功能的进展，但仍缺乏足够的获益证据^［5］。考虑到治疗花费等问题，目前未能形成推荐意见，临床上需要个体化选择应用。