“时而躁狂时而抑郁”的双相情感障碍也和肠道菌群有关？
记得某首歌的歌词里是这么唱的：“……蓝天白云、晴空万里、突然暴风雨……”
有一类患者的情绪状态也像这样，处于情感的两个极端，时而躁狂、时而抑郁，这就是双相情感障碍，也叫作躁郁症。双相情感障碍指的就是患者在发病历程中，既有躁狂发作，也有抑郁发作，患者在任何时候都可能发作其中一种疾病。双相情感障碍患者抑郁发作时会感到情绪低落、绝望、无助、极度悲伤和对生活缺乏兴趣，而躁狂发作时又会感到情绪高涨、精力充沛、思维迅速、言语增多。荷兰后印象派画家梵高生前就患有双相情感障碍。
双相情感障碍是一种慢性和复发性疾病，与功能严重受损和生活质量下降有关，其特征是严重的心理和功能受损以及自杀的高风险。与一般人群相比，患有双相情感障碍的人因自然原因过早死亡的风险也会增加。双相情感障碍与其它疾病共病很常见，这意味着双相情感障碍患者不仅有情绪问题，还有身体上的问题。心血管疾病、肥胖、糖尿病和自身免疫性疾病在双相情感障碍患者中更为普遍。
当前药物治疗的局限性
重症双相情感障碍的一线治疗是药物治疗，然而，复发很常见。药物治疗包括情绪稳定剂（碳酸锂、丙戊酸、卡马西平和拉莫三嗪），抗精神病药物（奥氮平）和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂抗抑郁药（氟西汀）。许多患者在接受积极的药物治疗时结果并不理想，约有37%的人在治疗开始后1年内和60%的患者的2年内会复发为抑郁症或躁狂症。尽管随着时间的推移，针对双相情感障碍及其药物治疗的研究不断增多，但理想的干预措施仍然缺乏。这部分是由于难以建立令人信服的实验性药物模型以及对该疾病的病理机制缺乏了解。
双相情感障碍的共病
双相情感障碍和肠易激综合征
近年来，对精神疾病和胃肠道功能之间联系的研究兴趣大大增加，特别是在寻求有效干预措施方面。抑郁症、焦虑症和胃肠道疾病之间的关联已经得到了很好地描述。肠易激综合征的主要特征是腹痛、腹胀和肠道紊乱，但是没有可通过常规医学检查发现的器质性原因。除胃肠道症状以外，肠易激综合征患者还经常报告精神问题，比如焦虑、抑郁、疑病症和行为异常。最近的研究表明血清促炎细胞因子IL-8、IL-6、IL-1β和TNF-α的水平与肠易激综合征的存在和严重程度以及抑郁和焦虑有关。基于这些证据，肠易激综合征的管理中已经引入选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和三环类抗抑郁药。
根据目前可获得的有限证据，肠易激综合征患者罹患双相情感障碍以及焦虑症和睡眠障碍的风险增加。2016年，来自台湾高雄长庚纪念医院的研究人员对美国、挪威和台湾进行的六项关于双相情感障碍和肠易激综合征共病的研究进行了详细的荟萃分析，一共涉及177117名肠易激综合征患者和192092名健康对照者。结果发现，肠易激综合征患者中双相情感障碍的患病率显著高于健康对照者。 这表明，双相情感障碍的发生与肠道存在一定的关联。
双相情感障碍是一种炎症状态
炎症过程在双相情感障碍中也很重要。双相情感障碍的特征是外周炎症性细胞因子活性增加，包括高水平的IL-6、TNF-α和C反应蛋白。因此有人认为双相情感障碍可归类为慢性炎症性疾病，因为它与慢性轻度全身性炎症和中枢性炎症有关。
C反应蛋白在躁狂发作期增加，在抑郁状态时也有表达。2015年，法国的研究人员进行的一项荟萃分析报告说，双相情感障碍患者的C反应蛋白水平升高。具体而言，与对照组相比，双相情感障碍患者在躁狂和正常情绪状态时的C反应蛋白水平明显更高，而抑郁状态时则没有。此外，情绪反应性指的是个体间情绪反应特征的差异，C反应蛋白与情绪反应性也存在相关性。与正常情绪反应性的人相比，情绪反应过激和情绪反应不足的双相情感障碍患者的C反应蛋白水平增加。
也有迹象表明IL-6在双相情感障碍患者中过表达。IL-6是参与免疫系统激活以及再生过程的多效性细胞因子。IL-6的一个显著作用是刺激炎症蛋白的产生，比如C反应蛋白。值得注意的是，炎症性细胞因子的表达似乎在双相情感障碍的不同情感状态之间是可变的。在躁狂状态中，IL-6升高可随着临床缓解而消退，但是，升高的TNFα水平却没有降下来。在抑郁发作时，TNFα的产生显著增加，而在治疗过程中降低。此外，在单相抑郁中也有促炎细胞因子的升高，这表明炎症在抑郁症中具有重要作用，因此可能成为辅助治疗的重要靶点。炎症与双相情感障碍的风险和病程密切相关，说明解决双相情感障碍中的炎症问题可能具有潜在的治疗价值。2016年，加拿大多伦多大学的研究人员进行的一项荟萃分析，包含了8项关于抗炎药治疗双相情感障碍的随机对照试验，治疗包括非甾体类抗炎药、omega-3多不饱和脂肪酸、N-乙酰半胱氨酸和吡格列酮。总的来说，与安慰剂相比，辅助抗炎药治疗对双相情感障碍具有显著的抗抑郁作用。因此，具有抗炎作用的药物可能对双相情感障碍患者具有重要的抗抑郁作用。
双相情感障碍和抗生素引起的躁狂
抗生素引起的躁狂发作相对罕见，但这是许多用于治疗感染的抗生素的潜在重要的副作用。躁狂症发病率的增加与新抗生素的引入和处方增加有关。感染是免疫系统激活的主要来源，也是精神分裂症和双相情感障碍的相关危险因素。2016年，美国约翰霍普金斯医学院的研究人员对234名因急性躁狂症住院或就医（大多被诊断为双相情感障碍）的患者、368名因其它精神疾病住院的患者和555名健康受试者最近的抗生素处方情况进行了评估。与其它两组相比，因急性躁狂症而住院的患者最近大量使用了抗生素。在急性躁狂症患者中，抗生素处方与症状的严重程度增加相关，但与其它临床症状无关。抗生素的使用也与其它情绪障碍有关。在最后一次感染治疗后数年，精神疾病的风险以剂量相关的方式增加。抗生素治疗增加慢性和/或急性精神症状的风险，表明肠道菌群与大脑之间存在着联系，也说明双相情感障碍可能与肠道菌群有关。
肠道菌群与双相情感障碍
人体胃肠道包含有数以万亿计的微生物，在正常情况下，肠道菌群与宿主之间是互惠共生的关系。除了维持肠道屏障的动态平衡，营养吸收和脂肪分布等功能外，肠道菌群在免疫系统的发育和功能中也起着至关重要的作用。肠道菌群失调可能导致许多疾病的发生，肠道菌群的多样性、稳定性和代谢活性也在健康和疾病中发挥重要作用。肠道菌群也可以通过直接和间接途径影响大脑和行为，包括通过细胞因子释放激活免疫系统、产生神经递质、色氨酸代谢、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）、肠内分泌激活以及通过迷走神经刺激上行神经通路。
肠道菌群、免疫激活和双相情感障碍
一些微生物来源的物质可以诱导免疫反应，比如脂多糖（LPS）。LPS是革兰氏阴性细菌细胞壁的主要成分。正常情况下，肠道屏障可以阻止革兰氏阴性细菌和LPS进入循环系统。但是，由于肠道上皮屏障的破坏，它们都可以发生易位，穿过肠壁进入血液循环。一旦LPS进入血液循环，它会与CD14-Toll样受体4复合物结合，导致包括IL-6、IL-1和TNF-α在内的促炎细胞因子的释放，引发系统性炎症。单核细胞、内皮细胞、小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元都能够表达Toll样受体，它们被LPS激活，产生外周和中枢促炎细胞因子，并随后改变中枢神经系统功能。据报道，抑郁症伴随着免疫球蛋白介导的针对肠杆菌LPS的免疫反应增加。向小鼠静脉注射LPS会引起抑郁和焦虑样行为，表现为探索行为和社交行为减少。
双相情感障碍患者血清中可溶性CD14和脂多糖结合蛋白水平增加，这些都是细菌易位的标志物，表明双相情感障碍患者可能存在肠道通透性增加和免疫激活，也表明肠道菌群可能参与其中。
确实，双相情感障碍患者的肠道菌群组成发生了变化。与健康对照相比，双相情感障碍患者肠道中栖粪杆菌属和瘤胃球菌科细菌比例显著降低。同时，这些细菌在炎症性肠病和克罗恩病中也降低了，表明双相情感障碍和炎症性肠病患者的肠道菌群改变存在重叠。最近的一项研究也提供了初步证据，表明双相情感障碍患者中抗酿酒酵母抗体水平上调，这是炎症性肠病的一个标志物，这表明胃肠道在双相情感障碍的病理发生中具有重要作用。
神经递质和上行神经通路的激活
某些神经递质水平的降低与某些精神症状有关，比如脑脊液中5-羟色胺代谢物的低水平与抑郁症和自杀行为有关。使用安非他命、促多巴胺能抗抑郁药（安非他酮）和多巴胺受体激动剂（溴隐亭）等精神刺激药物来增加大脑中多巴胺的活性的研究与躁狂症产生类似的效果，可以导致抑郁症转变为躁狂症。肠道菌群影响大脑功能和行为的途径之一是通过微生物产生的神经活性代谢物，包括神经递质和神经调节剂物质。肠道菌群产生的与精神疾病有关的神经递质包括：γ-氨基丁酸（乳酸杆菌和双歧杆菌产生）、去甲肾上腺素（埃希氏菌、芽孢杆菌和酵母菌产生）、5-羟色胺（念珠菌、链球菌、埃希氏菌和肠球菌产生）、多巴胺（芽孢杆菌和沙雷氏菌产生）和乙酰胆碱（乳酸杆菌产生）。因此，像主流药物一样，肠道菌群可能通过调节全身和中枢神经递质的浓度而在双相情感障碍中发挥作用。
迷走神经既有传出功能，又有传入功能，其中含有约80%的感觉神经纤维，它们将来自躯体器官的信号传递到中枢神经系统。益生菌和肠道菌群对大脑活动的影响涉及迷走神经的激活。例如，空肠弯曲杆菌感染小鼠胃肠道后，可以通过迷走神经通路诱发焦虑样行为，激活与自主神经功能相关的脑区。此外，某些特定的乳酸杆菌菌株可以在小鼠模型中调节情绪行为和中枢γ-氨基丁酸受体的表达，然而当迷走神经切断时，这种作用就不存在了。同样，长双歧杆菌可以使感染性结肠炎小鼠的焦虑样行为正常化，然而迷走神经切断后，长双歧杆菌的这种抗焦虑作用就丧失了。
HPA轴和肠内分泌通路的激活
下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）是神经内分泌系统的重要组成部分，参与调控应激反应，并参与调节许多身体活动，比如消化、免疫甚至行为等等。一直以来，我们知道应激会通过激活HPA轴来影响肠道菌群的组成。动物研究表明，情绪压力和环境压力，比如母子分离、拥挤和环境温度，可以通过激活HPA轴对小鼠肠道菌群的组成产生负面影响。在束缚应激下，无菌小鼠的血浆皮质酮和促肾上腺皮质激素水平的升高明显高于拥有正常菌群的小鼠。口服婴儿双歧杆菌可以降低无菌小鼠生命早期增强的HPA轴反应。无菌小鼠的脑源性神经营养因子（BDNF）和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体水平降低。这一研究表明HPA 轴的活性受到肠道微生物的调节，也表明肠道微生物对于神经系统发育的重要性。BDNF和NMDA在双相情感障碍的病理发生中发挥重要作用，躁狂状态和抑郁状态与BDNF和NMDA受体的表达均相关。这说明双相情感障碍的发生可能跟肠道菌群也有着一定的关联。
色氨酸
色氨酸和色氨酸代谢物具有广泛的生理功能，参与调节情绪、焦虑、应激反应和社交行为。肠道菌群也可以通过色氨酸和5-羟色胺途径参与调节大脑功能。色氨酸代谢物是肠脑轴的关键信号分子，这是大脑与肠道之间的双向交流网络。调节肠道菌群也可以影响色氨酸的利用率。一项针对双相情感障碍躁狂患者的研究报告发现，与健康对照相比，他们的色氨酸水平显著降低。最近的一项研究比较了双相情感障碍患者与健康对照的肠道菌群组成，结果发现，双相情感障碍患者放线菌门和红蝽菌纲细菌增加，而瘤胃球菌科和栖粪杆菌属细菌减少。色氨酸水平高的双相情感障碍患者的乳杆菌科、红蝽菌科和梭菌科细菌丰度存在显著差异。这些也提示，色氨酸及其代谢物以及肠道菌群可能在双相情感障碍中发挥关键作用。
双相情感障碍的辅助治疗
靶向肠道菌群
目前，双相情感障碍的常规治疗方法在疾病改善和功能维持方面效果不理想，我们迫切需要一些其它独立的治疗方法或辅助疗法。由于肠道菌群改变已经成为包括双相情感障碍在内的许多心理健康问题发生的潜在调节因素，因此人们对靶向肠道菌群的疗法的热情不断高涨。人体肠道菌群状态与炎症之间存在相互关联，这可能影响大脑功能和行为，并受到饮食的影响。
精神类药物对肠道菌群和胃肠道功能的影响我们知之甚少。2018年，爱尔兰科克大学的研究人员研究了一些精神类药物对肠道菌群和胃肠道参数的影响，包括艾司西酞普兰、文拉法辛、氟西汀等抗抑郁药以及碳酸锂、丙戊酸和阿立哌唑等其它精神药物。研究表明，碳酸锂、丙戊酸和阿立哌唑增加了肠道微生物多样性，也不影响胃肠道通透性。但是，艾司西酞普兰、文拉法辛和氟西汀可导致回肠通透性增加。总体而言，精神类药物对肠道菌群和胃肠道参数的影响为这些药物的作用机理和副作用提供了新见解，并为针对精神疾病的肠道菌群靶向疗法提供了机会。
饮食干预
人们越来越认识到，饮食和营养与精神疾病之间的关系。例如，富含鱼类、蔬菜、水果、坚果和谷物的饮食与精神疾病的发生率降低有关，而包括大量加工食品的西式饮食模式与抑郁症有关。最近的一项干预试验发现，用更健康的饮食代替西式饮食可以减少抑郁症。现在大家的饮食习惯离传统的饮食模式越来越远，人们越来越喜爱节省时间的快餐、加工食品和包装食品。有证据表明，不健康的饮食会影响情绪，并可能导致情绪异常，因此营养在双相情感障碍等精神疾病的管理和治疗中的作用值得关注。
许多研究表明，饮食中的微量营养胆碱、色氨酸和镁可以改善躁狂症状，而ω-3脂肪酸、肌醇、叶酸和铬可以改善抑郁症状。此外，长链ω-3脂肪酸可以减轻双相情感障碍患者的抑郁症状。饮食对肠道菌群的组成有很大影响，饮食的变化可导致肠道菌群的变化。ω-3脂肪酸对乳酸杆菌黏对空肠黏膜的黏附具有积极的影响，表明饮食干预可能通过影响这些细菌的肠道水平并可能影响肠道菌群组成而发挥作用。
脑源性神经营养因子（BDNF）与双相情感障碍的病理生理有关，躁狂和抑郁状态与BDNF的表达均存在关联。西式饮食会迅速降低BDNF的水平，而坚持地中海式饮食会增加BDNF的含量。传统饮食模式与双相情感障碍的患病几率降低相关，而西式饮食或现代饮食模式下双相情感障碍的患病几率明显增加。多项研究也表明，饮食方式可以调节与双相情感障碍相关的生物学途径。此外，这不仅可能对双相情感障碍的发病机理产生影响，也可能对疾病的管理和患者生活质量产生影响。
双相情感障碍是一种慢性炎症状态。2015年，来自法国的研究人员报道了一个案例研究，涉及一名46岁的女性躁狂发作者，该患者在15天前因病态肥胖接受过胃切除手术。因为双相情感障碍与异常的免疫炎症状态有关，因此研究人员推测，胃切除手术后不久的首次躁狂发作可能是由肠道菌群改变和肠道屏障受损引起的促炎症状态有关。研究人员使用活性炭吸附肠道中大量增加的促炎细胞因子，减少它们从肠道到血液再到大脑的转移。随着炎症标记物的正常化，患者的躁狂症状也显著改善。这是一项使用非精神类药物针对肠脑轴治疗躁狂发作的案例。因此，某些饮食干预的抗炎症作用可以减少双相情感障碍患者中破坏性的炎症过程，也可能对双相情感障碍发病相关的肠道菌群产生有益作用。
益生元可以选择性地刺激一种或有限数量的肠道有益细菌的生长和/或活性，从而改善宿主健康。益生元，比如菊粉和某些低聚糖，通过结肠中的微生物发酵产生短链脂肪酸，它们在炎症性肠病中表现出抗炎症的特性。一项针对健康志愿者进行的试验显示，益生元干预可以显著降低受试者的唾液皮质醇觉醒反应，减少对负面情绪信息的注意警惕，表明其抗焦虑作用。益生元在双相情感障碍中的作用值得研究。
益生菌
由于肠道菌群在认知和情感功能中的作用，我们认为补充益生菌可以作为一种辅助治疗策略，来改变应激反应、焦虑和抑郁症状、认知表现以及躁狂和抑郁的频繁发作。2018年，奥地利的研究人员对20名情绪稳定的双相情感障碍患者进行了为期3个月的益生菌干预，干预1个月和3个月时注意力和精神运动加工速度显著改善，而干预3个月时执行能力显著提升。因此，补充益生菌可能有助于改善双相情感障碍患者的认知功能。同样在2018年，美国的研究人员对66名因躁狂症住院的患者在出院后随机分配进行了为期24周的益生菌辅助干预或安慰剂干预。结果发现，与安慰剂组相比，补充益生菌可以显著降低这些患者再次入院治疗的几率，此外，益生菌干预还可以大大降低患者再次入院治疗的天数。
另有研究发现，接受为期4周的益生菌干预的健康受试者对悲伤情绪的认知反应明显降低，同时消极想法也明显减少。同样，在一项为期3周的益生菌发酵牛奶的干预试验中也报告了类似的发现。这些研究均表明，益生菌在作为双向情感障碍的治疗或辅助治疗方面具有很大的潜力。
结论
越来越多的证据表明，肠道菌群、肠道和大脑之间的联系在健康和疾病中发挥着重要作用。同时，很明显，精神疾病与胃肠道健康之间也有着密切的联系。虽然目前专门针对肠道菌群与双相情感障碍的研究还比较少，但是很明显，肠道菌群在免疫激活中起着关键作用，同样，双相情感障碍相关的各种共病，例如炎症、肠易激综合征和抗生素引起的躁狂症等等，肠道菌群均参与其中。同样明显的是，双相情感障碍的促炎症状态可以通过饮食干预来调节，而饮食干预又可以导致肠道菌群的变化。同时，少数研究调查表明，双相情感障碍患者的肠道菌群与健康受试者存在明显差异。此外，考虑到肠道菌群在情绪和焦虑中的重要性，双相情感障碍患者的情绪波动可能与肠道菌群有关也似乎是合情合理的。这一切都表明肠道菌群可能在双相情感障碍的发病中发挥着作用，可能成为双相情感障碍辅助治疗的潜在靶点。
由于双相情感障碍的复杂性以及药物治疗带来的不良后果，辅助治疗是十分重要的。饮食、肠道菌群与心理健康的之间的联系可能为双相情感障碍的治疗提供新的策略。在过去的十年中，营养和饮食干预已经转化为可用于疾病预防和治疗的措施之一。许多食物和营养具有抗炎症和抗氧化的特性，它们可以对一系列慢性炎症性疾病产生有益的作用。关注降低患者的炎症状态和改善患者的肠道菌群健康的饮食模式，可能会促进双相情感障碍患者的健康。