颅骨修补术后癫痫发作的危险因素
引言：
癫痫发作是颅骨修补术后的常见并发症，如何尽力避免这类癫痫发作是很多神经外科医生关心的问题。但目前关于颅骨修补术后早期和晚期癫痫发作的危险因素尚不清楚。高雄长庚纪念医院联合多家单位针对这一问题进行了研究，并将结果发表在Seizure杂志。
文献地址：https://doi.org/10.1016/j.seizure.2018.12.0
研究背景
去骨瓣减压术是一种为消除各种脑损伤（包括创伤，出血或大面积脑梗塞）导致的顽固性颅内压升高而进行的挽救生命的手术。颅骨修补术是去骨瓣减压后的颅骨重建手术，其已被证明可以改善患者的心理、社会和认知功能。据报道，颅骨修补术后的各种并发症包括癫痫发作，脑积水，出血，感染，植入物松动甚至死亡，颅骨修补术后的癫痫发作率为2.7％至29.0％。但是，很少有研究探讨颅骨修补术后癫痫发作的危险因素。在这项研究中，我们旨在分析与颅骨修补术后癫痫发作相关的危险因素，并特别研究了颅骨修补术之前患者是否存在癫痫发作。
研究方法
这项观察性研究纳入了2012年至2014年之间，在高雄长庚纪念医院神经外科接受颅骨修补术的成人患者（年龄：15至85岁）。我们排除了之前曾通过一次手术进行面部重建、颅骨切除和颅骨修补的患者，以及在其他机构进行颅骨修补的患者。
颅骨修补术后早期癫痫发作定义为术后7天内出现发作。在第8天或以后发生的癫痫发作被定义为晚期癫痫发作。颅骨修补术前有癫痫病史的患者根据癫痫发作的时间和去骨瓣减压术进一步分类为：去骨瓣减压术后早期癫痫发作（去骨瓣减压术后7天内）和去骨瓣减压术后晚期癫痫发作（> = 8天）。没有患者在去骨瓣减压前有癫痫发作病史。颅骨修补术前脑积水的定义是在颅骨修补术之前或同时进行脑室-腹腔分流。患有认知障碍，失语症或局灶性运动障碍的患者被认为具有神经功能缺损。
预防性抗癫痫用药定义为去骨瓣减压术或颅骨修补术后1周内给药。颅骨修补材料包括自体骨，对甲基苯丙胺和钛合金材料。将自体骨瓣密封在无菌塑料袋中，并在去骨瓣减压术后于-86℃的低温冰箱中储存。颅骨修补术后并发症包括：脑积水，癫痫发作，需要再次手术的血肿，手术部位感染，伤口愈合不良，植入物松动并失效。
研究结果
本研究共纳入238例行去骨瓣减压和随后行颅骨修补术的患者的数据，患者基本临床特征如表1所示。去骨瓣减压术与颅骨修补术之间的中位时间间隔为52天，中位随访时间为24.3个月。最初进行去骨瓣减压术的病因如下：152例（63.9％）为创伤性脑损伤患者，50例（21.0％）出血性卒中，16例（6.7％）缺血性卒中，14例（5.9％）为脑肿瘤，其中6例（2.5％）患有脑脓肿。最常见的颅骨修补材料是自体骨（89.5％）。颅骨修补术前癫痫发作有50例（21.0％），其中去骨瓣减压术后早期癫痫发作为31例（13.0％），去骨瓣减压术后晚期癫痫发作为19（8.0％）。再次进行颅骨修补术后，癫痫发作（30.3％）是最常见的并发症。颅骨修补术后早期癫痫发作为17例（7.1％），晚期发作的有56例（23.5％），一名患者早期和晚期均有发作。
图1 本研究的基本流程
表1 患者基本临床特征
我们进一步研究了颅骨修补术后癫痫发作的危险因素（表2）。颅骨修补术后早期发作的危险因素是去骨瓣减压术与颅骨修补术之间的间隔时间较长（P=0.006），使用人工材料（P<0.001）以及患者在去骨瓣减压术后出现晚期癫痫发作的患者（P=0.001）。去骨瓣减压术和颅骨修补术之间的间隔时间越长（P=0.012；OR：1.004，95％CI：1.001-1.007），去骨瓣减压术后癫痫发作（P=0.033；OR：4.335，95％CI：1.127-16.675）与颅骨修补术后早期癫痫发作均独立相关。根据ROC曲线分析，去骨瓣减压术与颅骨修补术之间的间隔的截止点（cutoff值）为88.5天（AUC面积0.717；95％CI 0.565–0.868；P=0.003），敏感性为58.8％，特异性为77.8％，该值可以用来预测颅骨修补术后早期癫痫发作。
表2 颅骨修补术后癫痫发生的危险因素
神经功能缺损（P=0.042）是颅骨修补术后晚期癫痫发作的唯一危险因素（图3）。无神经功能缺损的患者颅骨修补术3年后晚期癫痫发作率为20.3％，而神经功能缺损的患者为36.6％（log-rank P=0.009）。
图3 神经功能缺损与术后癫痫发生的关系
在我们的研究组中，有188例（79.0％）患者在颅骨修补术之前没有癫痫发作。颅骨修补术后，分别有11（5.9％）和41（21.8％）的患者出现新的早期和晚期发作。颅骨修补术后早期发作的危险因素是：去骨瓣和颅骨修补术之间的间隔时间较长（P=0.01）以及使用人工材料（P=0.024）。进行与双侧颅骨修补与晚期癫痫发作相关（P=0.013）。
讨论
在这项研究中，颅骨修补术患者中有30.3％发生了术后癫痫发作，这是该过程中最常见的并发症，其中，早期癫痫发作的发生率为7.1％，而晚期癫痫发作的发生率为23.5％。我们确定了与颅骨修补术后癫痫发作不同阶段相关的不同危险因素。
去骨瓣减压术和颅骨修补术之间的时间间隔，以及去骨瓣减压术后有晚期癫痫发作与颅骨修补术后早期癫痫发作相关，而神经系统功能缺陷与颅骨修补术后癫痫发作相关。
我们还发现，去骨瓣减压术后癫痫发作较晚的患者如果接受第二次手术（如颅骨修补术），则再次发作的风险较高。可能是因为患者的癫痫发作阈值较低，容易在外科手术引起的生理压力变化下出现发作。
颅骨修补术的时机是最具争议的话题之一。最近的研究报道，早期颅骨修补和6个月后进行修补在感染率上没有差异。此外，一些研究表明，接受早期颅骨修补术的患者具有更好的功能预后。但是，以前没有研究颅骨修补术的时机和术后癫痫发作的关系。在这项研究中，我们发现去骨瓣减压术和颅骨修补术之间的间隔时间较长是颅骨修补术后早期癫痫发作的独立危险因素。手术可能会导致自由基产生，破坏离子平衡并影响脑实质功能，这些都可能是术后癫痫发作的机制。然而，颅骨修补术是一种硬膜外手术，通常在硬膜外解剖过程中涉及对脑组织影响较小。去骨瓣减压术和颅骨修补术之间更长的间隔时间可能会增加由于伤口粘连而使硬膜外区域与脑组织分离的难度。因此，由于需要更多的操作，延迟进行颅骨修补可能可能容易影响脑实质。
神经功能缺损是我们队列中颅骨修补术后晚期癫痫发作的唯一危险因素。之前的研究表明，脑外伤，脑出血，神经功能缺损是颅骨修补术后晚期癫痫发作的危险因素。这符合以下观点：即局灶性组织破坏是预测晚期癫痫发作的最重要因素。颅骨修补术后晚期癫痫发作的潜在机制可能与去骨瓣减压术后癫痫发作相同，是最初脑损伤的延伸。
亚组分析显示，颅骨修补术前有癫痫发作的患者比无发作的患者术后癫痫发生率更高，特别是去骨瓣减压术后晚期癫痫发作的患者更有可能发生颅骨修补术后早期癫痫发作。这可能是由于颅骨修补术仍可以改变颅内灌注压力，如前所述，这会引起早期癫痫发作。
我们进一步发现，使用人造材料是颅骨修补术后早期癫痫发作的危险因素（无论修补前有无癫痫发作）。人工材料可能与颅骨缺损处并不完全匹配，导致颅内体积增大或脑组织受压。此外，脑积水仅在颅骨修补术前有癫痫发作的患者中，是修补术后早期癫痫发作的危险因素，这也可以通过颅内压的变化来解释。进行双侧去骨瓣的患者可能比单侧去骨瓣的患者有更严重的脑损伤。接受双侧去骨瓣的患者中有近2/3（16.7％）的患者出现神经功能缺损，这与与修补术后晚期癫痫发作有关。
研究结论
颅骨修补术后癫痫发作是术后最常见的并发症。早期和晚期癫痫发作的发生与不同的危险因素有关。在存在癫痫发作倾向时，手术导致的暂时性生理压力改变可能与早期癫痫发作有关，而晚期癫痫发作代表了神经元损伤后癫痫发作阈值的降低。
译者：伏鹏飞，四川广元人，神经外科博士，师从胡锦教授，主要从事神经创伤及神经重症的临床和科研工作。