作为免疫治疗的一大热门方向，调节 T 细胞（regulatory T cell，Treg）领域向来不乏入局者。跨国药企、知名 VC 等相继加入，制药新玩家不断涌入，此前，欧洲 Treg 初创 Egle Therapeutics SAS 刚刚完成 4000 万欧元 A 轮融资，美国 Treg 新锐 Sonoma Biotherapeutics 斩获 2.65 亿美元 B 轮融资...
日前，一家美国 Treg 初创公司 Mozart Therapeutics（以下简称 “Mozart”）宣布完成 5500 万美元 A 轮融资，并正式走出隐匿模式。本轮融资由 ARCH Venture Partners（以下简称 “ARCH”） 和 Sofinnova Partners 领投，礼来、默沙东、拜耳旗下的投资部门等跟投。据悉，该公司成立之初就获得了 ARCH 的种子资金。
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Mozart 在通稿中表示所筹资金将会主要用于推进 CD8+ Treg（CD8 调节性 T 细胞）调节剂进入临床阶段，以及开发其他在研管线。
这是一家专注于开发 CD8 调节性 T 细胞调节剂治疗自身免疫以及炎症疾病的初创公司，成立于 2020 年 7 月。该公司的主要化合物将会激活 CD8 调节性 T 细胞的功能，缓解过度活跃的免疫反应，与 CD8 效应性 T 细胞不同，这是一类特殊的 CD8+T 细胞亚群。
“现在大多数利用 Treg 细胞治疗自身免疫疾病的生物技术公司将重点几乎都集中在了 CD4+ T 细胞上，我们希望通过研究 CD8 调节性 T 细胞开发创新疗法。” Mozart 首席执行官 Katie Fanning 在接受媒体采访时解释道。
“调节 CD8 调节性 T 细胞通路是代表了一种从根本上解决免疫系统失调的新方法。我们很高兴支持创新研究的发展，这些研究有望对多种疾病产生重大影响。”ARCH 董事总经理 Steven Gillis 说，他现在已经加入了 Mozart 董事会中。
“Mozart 的潜在技术与 Leaps by Bayer 的一个主要投资目标 —— 逆转自身免疫疾病和慢性炎症密切相关。我们一贯投资变革性的技术，Mozart 则提出了一种调节 CD8 调节性 T 细胞网络的新方法。” 拜耳投资部门 Leaps by Bayer 副总裁 Lucio Iannone 说。
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实际上，Mozart 的发展其实源于其科学创始人 Mark Davis 的研究工作。
预计 2 年后首条管线进临床
上文提到的 Katie Fanning 现任 Mozart 的首席执行官，她在生物制药领域拥有近 35 年管理经验。在加入 Mozart 之前，她曾担任细胞疗法公司 Nohla Therapeutics 的总裁兼首席执行官，任职期间，她帮助 Nohla 完成了业务转型。此前，她还担任 VentiRx 的首席运营官，后被新基收购，并在与新基的战略合作和收购中发挥了重要作用。她与本次的投资方 ARCH、以及拜耳投资部门颇有渊源。她此前任职的 Nohla 是 ARCH 投资组合中的一家公司，曾在 ARCH 支持下筹集了 4350 万美元；拜耳投资部门副总裁 Lucio Iannone 也曾与 Katie Fanning 合作过，两人还同为异种器官移植公司 eGenesis 的董事会成员。投资方对其此前工作的肯定，可能也是他们持续支持 Mozart 的一个重要原因。与 ARCH 投资组合中的很多公司类似，Mozart 也属于典型的科学创始人 + 职业经理人的组合。ARCH 成立于 1986 年，是美国最早一批开始推进实验室技术走向产业化落地的风投之一。现已投资生物医疗板公司 151 家，超 23 家被并购，31 家 IPO，投资组合包括 Illumina、GRAIL、JUNO Therapeutics、Sana...在获得 ARCH、Sofinnova Partners 等机构的支持后，Mozart 开始进一步围绕其科学创始人兼科学顾问 Mark Davis 博士在 Treg 细胞上的开创性研究展开。Mark Davis 是斯坦福大学免疫、移植和感染研究所主任，霍华德休斯医学研究所的研究员，他在鉴定 T 细胞受体基因方面做出大量重要成就。图 | 左为 Mark Davis，右为 Katie Fanning（来源：官网）他在 CD4+ 和 CD8+ T 细胞的研究于 2019 年发表在 Nature 上。通常，CD8+ T 细胞被视为是一种效应性 T 细胞，一旦机体受到威胁，即会调动免疫系统杀伤这些癌细胞、被病毒感染的细胞以及其他受损细胞。在这篇研究中，他们报告了 CD8+ T 细胞的另一个新角色 —— CD8 调节性 T 细胞，这是 CD8+T 细胞中一个独特的亚群（约占 CD8+T 总数的 5%），其既可抑制自身反应性 CD4+ T 细胞，同时还可以在多发性硬化症小鼠模型中抑制自身免疫疾病的发生及其进程。这一研究并非空穴来风，事实上，20 世纪 70 年代有科学家首次提出 —— 一些 CD8+ T 细胞具有免疫抑制作用。Mark Davis 也曾公开表示，抑制剂 CD8+ T 细胞对免疫学研究作出的贡献类似于泰坦尼克号对游轮业领域作出的贡献。Mark Davis 进一步指出，在自身免疫疾病期间，选择性激活抑制性 CD8+ T 细胞可能有助于恢复效应性和抑制性免疫细胞之间的平衡。“致病免疫细胞通常是自身免疫和炎症疾病的根本原因， CD8 调节性 T 细胞网络在监测、识别和消除过度激活或者致病性免疫细胞方面发挥关键作用。如果我们能够调动这些细胞在自身免疫疾病中高效发挥作用，那么我们就可以开发一种新方法来治疗多发性硬化症等疾病。”“迄今为止，我们已经证明 CD8+ T 调节细胞具有选择性，并利用这些细胞消除致病性 CD4+ T 细胞和其他致病性免疫细胞。靶向 CD8 调节性 T 细胞调节剂能够溶解并特异性杀伤致病性 CD4+ T 细胞，可抵消促炎性自身免疫级联反应，从而降低严重程度，甚至可能逆转疾病进程。”随后，Mark Davis 将专利授权给了 Mozart，由公司着手开发靶向和调节 CD8 调节性 T 细胞的候选药物，适应症是自身免疫和炎症疾病。该公司正在制造一款双特异性化合物，这种化合物能够包裹住细胞并抑制细胞表面称之为 KIR 的分子。KIRs 即杀伤细胞免疫球蛋白样受体，这是一类 I 型跨膜糖蛋白，在自然杀伤 (NK) 细胞和少数 T 细胞的质膜上表达。他也是具有激活和抑制功能的成对受体，大多数 KIRs 是抑制性的，它们通过识别 MHC 分子抑制 NK 细胞或者 T 细胞的细胞毒性。KIR 对 T 细胞起抑制作用，它们扮演 “刹车” 功能，因此抑制 KIR 就相当于为细胞 “踩油门”。“基本上，我们放开刹车，就可以激活 CD8 调节性 T 细胞。”Katie Fanning 说道。Katie Fanning 在通稿中指出，Mozart 的第一条管线用于治疗乳糜泻（celiac disease），该候选药现在正处于先导化合物优化阶段，预计在 2024 年初进入临床阶段。这是一种摄入含麸质（小麦、大麦和黑麦中含有的蛋白质）食物后引发的自身免疫性肠病，大约影响全球 1% 的人口，现在患病率呈现日益增长的趋势。
“CD8 调节性 T 细胞或将迎来新时代”
从自身免疫病发病机制来看，大量自身反应性的致病性 T 细胞的存在确实是自身免疫病发病的根本原因，因此，业界都致力于通过免疫调节方式来抑制或清除这些致病性 T 细胞，以达到缓解或治愈疾病的目的。越来越多生物技术公司将研发重点瞄准了调节性 T 细胞，包括 Egle Therapeutics、TRex Bio、Avotres、GentiBio、Abate Therapeutics。以 Treg 关键词，在 CB Insights 数据库可以查到 16 家公司，39 条交易纪录，交易额近 10 亿美元，3884 篇文章...阿诺医药全球研发负责人何南海博士告诉生辉，目前，自身免疫疾病领域中主流调节性 T 细胞药物大部分聚焦于开发调节性 T 细胞的细胞治疗，包括近年发展的 TCR-Treg、CAR-Treg 以及开发通用型 Treg 等，总体是以细胞治疗药物为主；当然还存在一些其他治疗自身免疫疾病的药物研发，包括细胞因子治疗，抗炎症反应阻断抗体，多肽治疗及 mRNA 药物治疗等。不论是哪种药物形式，主要还是以发挥抑制或清除致病性 T 细胞效应的关键细胞展开，包括 CD4+ T 细胞，以及近年来才被发掘的 CD8 调节性 T 细胞。CD4+ T 细胞与 CD8 调节性 T 细胞作为调控自身免疫疾病的疗法，各自也有不同的优势和不足，需要客观全面看待。CD4 调节性 T 细胞是一种传统的调节性 T 细胞，它主要是通过分泌抑制性细胞因子和表达抑制性分子直接发挥抑制过度激活的免疫系统。“基于 CD4 调节性 T 细胞特性，其药物研发的优势在于它和传统免疫抑制药物相比具有更低的毒副作用，能够较为精准的实现对致病性细胞功能抑制。不过，目前，基于 CD4 调节性 T 细胞的细胞疗法中，虽然在细胞 CMC 生产上积累了很多经验，然而仍然受限于调节性 T 细胞数量较低，细胞大量扩增困难。此外，还存在调节性 T 细胞有较强的可塑性，容易在体内丢失功能以及细胞治疗的异体排斥等问题。” 何南海说道。CD8 调节性 T 细胞则主要是通过特异性识别并杀伤提呈自身抗原的致病性细胞来抑制过度激活的免疫系统。（来源：Journal of Immunology Research）“CD8 调节性 T 细胞的特性，也是其药物在治疗上会有更好的特异性，也具有同样低的毒副作用，而且在体内不会像 CD4 调节性 T 细胞那样容易丢失功能。但是，CD8 调节性 T 在 CMC 生产方面同样会受到细胞数目的限制，也会存在异体排斥问题。基于 CD8 调节性 T 细胞药物可能还存在一些目前尚未知晓的一些优势和缺点，Mozart 公司可能会在不久的将来揭晓。” 何南海补充道。上文中，Mozart 首席执行官多次强调，大多数公司都在基于 CD4 调节性 T 细胞开发针对自身免疫疾病的疗法，而 Mozart 的不同之处在于聚焦于 CD8 调节性 T 细胞这一类独特的 CD8+T 细胞亚群。在产业化进展方面，CD4 调节性 T 细胞与 CD8 调节性 T 细胞，哪一种路径可能会成为未来的主流方式呢？“在自身免疫疾病领域，靶向调节性 T 细胞药物肯定会成为主流。就目前看，针对 CD4 调节性 T 细胞药物研发会在较长一段时间内都作为同行的重点布局领域，特别是近年基于 CAR-T 在临床上的成功，CAR-Treg 的开发也随即成为了大家下一个布局的重要方向。当然在 Mozart 的带领下，基于 CD8 调节性 T 细胞治疗将会迎来新时代。” 何南海总结道。“从机制上来讲，CD8 调节性 T 细胞是一条有前景的方向，不过通过调控 CD8 调节性 T 细胞用于治疗人类自身免疫疾病的效果还需在临床上得以证明。不过，作为此领域的先行者，Mozart 虽然路途艰辛，但是有望为自身免疫疾病患者带去更多希望。”
- https://www.nature.com/articles/s41586-019-1467-x
- Mozart Therapeutics makes its official debut, jumping into the hot Treg R&D field with some big-name
- Mozart Therapeutics Launches with $55 Million Series A Financing to Develop Disease Modifying Therap
