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编译：微科盟胜寒，编辑：微科盟Tracy、江舜尧。
导读
代谢重编程不仅是癌症的新特征，也是癌细胞适应微环境的重要调节器。以代谢信号为靶点的代谢成像已广泛应用于乳腺癌诊断。然而，尽管代谢可塑性与治疗耐药性显著相关，但研究者对监测乳腺癌治疗反应的影响有限。在这篇综述中，我们着重于描述了乳腺癌治疗中的代谢改变及其评估乳腺癌治疗反应的潜力。作者从乳腺癌病理和遗传差异方面总结了代谢网络和调控变化对乳腺癌治疗的影响，并讨论了不同探针的代谢成像在进行精准治疗方面的意义。原名：Integrating metabolic reprogramming and metabolic imaging to predict breast cancer therapeutic responses期刊：Trends in Endocrinology and Metabolism乳腺癌作为女性中最常见的癌症，其有效治疗方法的研究成为了新兴的研究热点。近年来，在乳腺癌治疗方面已经达到了几个里程碑，特别是激素受体阳性和/或人表皮生长因子受体2 (HER2)阴性乳腺癌。然而，耐药仍然是一个主要挑战。越来越多的证据表明，癌细胞的代谢适应是乳腺癌治疗的主要抵抗机制。一些代谢药物，如线粒体抑制剂ME- 344和谷氨酰胺酶抑制剂CB-839，已经在临床试验中用于克服乳腺癌对抗癌药物的耐药性。因此，代谢重编程引起的代谢异常为利用代谢成像(Box 1)预测和监测乳腺癌治疗反应提供了一种可能的方法。代谢分子成像，如使用代谢探针的正电子发射断层扫描(PET)，可以无创显示乳腺肿瘤的代谢特征，以监测其治疗反应。在这篇综述中，我们将导致或与乳腺癌耐药相关的代谢重编程与癌症代谢成像结合起来。考虑到乳腺癌的代谢和遗传多样性，我们还总结了监测治疗反应的代谢成像方案，以提供代谢成像路线图，指导乳腺癌患者的精确治疗选择和准确监测。
耐药乳腺癌细胞能够重新编程葡萄糖代谢以适应药物治疗引起的应激(图1)。例如，对拉帕替尼(一种真皮生长因子受体(EGFR)和HER2的双重抑制剂)耐药的乳腺癌细胞，能够恢复PFKFB2(一种必需糖酵解酶)的磷酸化水平以及增加糖酵解。乳腺癌抗血管生成治疗或阿霉素治疗的耐药性与向厌氧糖酵解的代谢重编程有关。乳酸是有氧糖酵解的最终产物，在乳腺癌耐药中起着至关重要的作用(图1)。雌激素相关受体α (ERRα)调节的乳酸利用是能量的主要来源，并使乳腺癌细胞对PI3K/mTOR抑制剂产生耐药。通过乳酸脱氢酶(LDH)积累乳酸是雌激素受体(ER) 乳腺癌抵抗PI3Kα抑制剂的重要机制。此外，糖酵解乳腺肿瘤细胞释放的乳酸已被证明上调肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)中的HIF1α稳定长非编码RNA (HISLA)，从而增加肿瘤细胞中的HIF1α以增强糖酵解，导致化疗反应较差。干细胞特性增强是糖酵解诱导乳腺癌细胞化疗耐药的另一主要潜在机制，而丙酮酸脱氢酶激酶1 (PDK1)可激活糖酵解，促进乳腺癌干细胞的干细胞样特征。总之，高糖酵解是乳腺癌耐药的一个显著特征。2.2 脂质重编程有助于乳腺癌的化疗耐药性和干细胞性脂质代谢异常也对乳腺癌的抗肿瘤耐药产生显著影响(图1)。脂肪酸(FA)转运体CD36是获得性耐药的乳腺癌细胞中上调的一个关键基因。CD36使乳腺癌细胞依赖于外源性FA摄取，而不是从头合成FA。棕榈酸以CD36依赖的方式特异性增强细胞的转移潜能。脂质代谢的遗传调节也影响乳腺癌的耐药。例如，信号传感器和转录激活因子3 (STAT3)是脂质代谢的关键调节因子，它通过STAT3肉碱棕榈酰转移酶1B脂肪酸氧化(STAT3- CPT1B - FAO)途径促进乳腺癌细胞的化疗抗性。Emopamil结合蛋白是一种参与胆固醇生物合成的蛋白因子，也可诱导乳腺癌细胞产生耐药性。乳腺癌肿瘤微环境中的脂质重编程促进肿瘤干性。在肥胖增强型乳腺肿瘤模型中，循环脂肪脂肪酸结合蛋白(A-FABP)与激活的脂肪组织巨噬细胞释放的IL-6，以及肿瘤微环境中脂肪组织释放的分泌因子共同促进肿瘤的干性和侵袭性。总的来说，高活性的脂质代谢有助于乳腺癌的化疗耐药性和干性(图1)。
越来越多的证据表明，癌细胞的代谢适应是乳腺癌治疗抵抗的主要机制，主要涉及糖酵解、氧化磷酸化（OXPHOS）、磷酸戊糖途径（PPP）、脂肪酸氧化（FAO）和氨基酸代谢重编程。指示的抗乳腺癌药物（黄色文本框）通过靶基因（红色）重新编程相应的代谢途径。缩写：A-FABP，脂肪细胞脂肪酸结合蛋白；ATM，脂肪组织巨噬细胞；BCAA，支链氨基酸；BCAT1，支链氨基酸转氨酶1；BCKA，支链酮酸；CPT1B，肉碱棕榈酰转移酶 1B；EBP，emopamil 结合蛋白 ERRα，雌激素相关受体 α；FOXM1，叉头盒M1；GLUT，葡萄糖转运蛋白；HIF1α，缺氧诱导因子 1 亚基 α；IL-6、白介素-6；LDH，乳酸脱氢酶；MCL1，髓细胞白血病-1；mTORi，哺乳动物雷帕霉素抑制剂靶点；PFKFB2，6-磷酸果糖-2-激酶；PI3Kαi，磷酸肌醇 3-激酶 α 抑制剂；SLC1A2，溶质载体家族 1 成员 2；SNAT2，钠偶联中性氨基酸转运蛋白 2；STAT3，信号转导和转录激活因子 3。耐药乳腺癌细胞也表现出氨基酸代谢的改变（图 1）。例如，在缺氧条件下由 HIF1α 诱导的谷氨酰胺转运蛋白 5-羟色胺 N-乙酰转移酶-2 (SNAT2) 会导致对抗雌激素和部分抗VEGF疗法的完全抵抗。SLC1A2 转运蛋白对天冬氨酸和谷氨酸的增加有助于维持内分泌治疗耐药乳腺癌的侵袭性特征。支链氨基酸转氨酶 1 (BCAT1) 催化支链氨基酸分解的第一步，在抗雌激素耐药的 ER 乳腺癌中显着上调，以维持肿瘤生长、迁移和侵袭。因此，氨基酸代谢重编程促进了乳腺癌细胞对治疗的适应。作为葡萄糖、脂肪酸和氨基酸代谢的共同下游途径，线粒体氧化磷酸化(mtOXPHOS)上调，从而驱动乳腺癌耐药(图1)。例如，拉帕替尼耐药的乳腺癌细胞恢复ERRα的表达，通过增加谷氨酰胺代谢和增加在治疗应激条件下细胞存活所需的活性氧(ROS)解毒来触发线粒体能量代谢。mTOR在拉帕替尼耐药细胞中重新表达ERRα，驱动拉帕替尼耐药细胞中的谷氨酰胺通量，其中一部分用于生成谷胱甘肽(GSH)。还原性谷胱甘肽与氧化性谷胱甘肽(GSH/GSSG)比值的升高增加了ROS的解毒能力，使其在拉帕替尼诱导的氧化应激条件下存活。而化疗耐药三阴性乳腺癌(TNBC)可通过线粒体生物发生上调MYC和MCL1的表达，从而诱导OXPHOS，增加ROS的生成。ROS促进原癌形成信号，促进癌细胞增殖、存活和对缺氧的适应。此外，ROS水平的升高反过来诱导HIF-1α的表达，有助于CSCs的维持。与此机制一致，HIF-1α抑制剂联合抗癌化疗显著降低化疗耐药CSCs。总体而言，OXPHOS的增加有助于乳腺癌的化疗和靶向治疗耐药，尽管ROS在乳腺癌治疗期间的耐药中有不同的作用。通过戊糖磷酸途径(penttose phosphate pathway, PPP)增强的核酸合成也会导致乳腺癌细胞的耐药和肿瘤进展(图1)。Rac1激活醛缩酶A， ERK信号上调PPP，以保护乳腺癌细胞免受多药化疗诱导的DNA损伤。化疗还可增加新生嘧啶合成途径的活性，促进DNA损伤修复。此外，HER2下调可诱导抗氧化转录因子NRF-2驱动新生核苷酸合成，导致乳腺癌复发和患者死亡。最后，核苷酸从头合成产生更多的GTP生成cGMP，激活蛋白激酶PKG和下游MAPK通路，导致肿瘤细胞干性增加和转移。肿瘤微环境中免疫细胞的代谢影响免疫治疗的效果。例如，细胞内的L -精氨酸浓度直接影响T细胞的代谢适应能力和生存能力，这对抗肿瘤反应至关重要。FAO对肿瘤内树突状细胞的转移促进了免疫逃避。在转基因黑色素瘤模型中，树突状细胞中抑制FAO可增强抗PD -1抗体免疫治疗的活性。增强 FAO 和葡萄糖的利用对于M2型巨噬细胞的激活也至关重要，M2 型巨噬细胞诱导 T 细胞进入免疫抑制性调节性T (Treg) 和其他没有抗癌活性的 T 细胞类型。此外，Treg细胞介导葡萄糖消耗的加速，以诱导细胞衰老并抑制肿瘤微环境中的应答 T 细胞。总的来说，肿瘤微环境中免疫细胞的代谢编程会影响肿瘤对免疫治疗的反应。综上所述，代谢途径的重新编程对于乳腺癌适应和抗肿瘤治疗的耐药性至关重要(图1)。乳腺癌治疗中显着的代谢重编程促进了精确代谢成像的发展，该成像非侵入性地针对代谢途径的变化。与关注解剖学变化的传统磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）成像方法相比，代谢成像可靶向和量化的肿瘤代谢变化发生得更早，以响应新辅助化疗（NAC）或靶向治疗。此外，代谢成像技术，如 PET，能够将肿瘤的代谢和生物学特征与共同配准的CT或MRI确认的解剖位置相结合，因此在检测治疗后的肿瘤反应方面更有价值。目前，MRI和PET是检测和量化临床代谢变化最强大的代谢成像技术（图 2）。由于MRI在软组织解剖成像方面的强大功能，除了乳房X线照相术和超声波外，它还被用作筛查高危乳房肿瘤的方法。此外，MRI可以检测到在体内空间分辨的代谢产物，这使得MRI能够反映治疗后的代谢变化。MRI在评估乳腺癌NAC反应方面比乳房X线摄影和超声更准确，尽管合并功能信息仍然需要提高MRI的准确性。临床乳腺MRI上的影像学特征表征了HER2 肿瘤的生物学因素，并与HER2靶向治疗的反应有关。更重要的是，使用13C磁共振波谱成像(13C MRSI)检测乳腺癌治疗后的代谢重编程有相当大的前景(图2)。有关结直肠癌和乳腺腺癌异种移植的研究发现，MRI测量超极化[1-13C]丙酮酸代谢可以检测早期糖酵解的变化，此方法优于PET测定18F -氟脱氧葡萄糖(18F-FDG)摄取。注射超极化[1-13C]丙酮酸可追踪体内丙酮酸到乳酸的通量和LDH的表达水平，这是PI3K抑制剂耐药的机制。在ER 乳腺癌中，PI3K抑制剂治疗后，MRI测量的[1-13C]丙酮酸信号和乳酸-丙酮酸信号比值的降低与细胞死亡的增加和肿瘤体积的减少相关，而18F-FDG的摄取在治疗后保持不变。因此，针对肿瘤糖酵解变化的[1-13C]丙酮酸MRI在评估乳腺癌对PI3K抑制剂的反应方面是有价值的。MRI 还可以针对氨基酸代谢来监测肿瘤对抗癌代谢药物的反应。例如，谷氨酸加权化学交换饱和转移磁共振成像 (GluCEST MRI) 提供了一种灵敏的方法来检测对谷氨酰胺酶抑制的早期反应。此外，高分辨率魔角旋转磁共振波谱 (HR MAS MRS) 可用于通过乳腺癌的代谢特征进行分层聚类分析，并有助于监测对代谢药物的反应。因此，MRI，特别是带有13C标记的代谢探针，有助于检测乳腺癌患者对抗癌药物的早期反应(图2)。
正电子发射断层扫描(PET)和磁共振成像(MRI)是检测乳腺癌不同治疗后代谢重编程的主要代谢成像方法。对于PET来说，18F-FDG是最常用的探针，通过反映葡萄糖转运体(GLUTs)对葡萄糖的摄取和己糖激酶对葡萄糖的磷酸化来测量细胞糖酵解。18F-fluciclovine，18F(2S,4R)4-fluoroglutamine(18F-4F-Gln)，(2S,4S)4-18F-FPArg是独立检测亮氨酸、谷氨酰胺和精氨酸代谢的模拟探针。18F -氟氨基亚硫酸(18F-FASu)的内流率反映了肿瘤中胱氨酸/谷氨酸反转运蛋白亚基xCT的水平。3 -脱氧-3 - [18F]-氟胸腺嘧啶(18F- FLT)成像反映胸腺嘧啶代谢的活性。MRI上，超极化[1-13C]丙酮酸和[5-13C]谷氨酰胺分别可以反映乳腺癌影像学中丙酮酸和谷氨酰胺的代谢情况。PET能够可视化全身组织中放射性分子/探针的积累，并通过共同配准的 CT 或 MRI 确认解剖位置。PET/CT 已被广泛用于使用各种分子探针的乳腺癌。18F-FDG PET/CT在乳腺癌分期的肿瘤转移检测中有一定的应用价值。ER (18F-FES)/PR (18F-FFNP)/HER2(68Ga-或89Zr-labeled HER2 affbody) PET/CT成像用于帮助临床鉴别乳腺癌病理亚型。新出现的研究表明了代谢探针PET成像对监测乳腺癌治疗反应的重要性。3.3 18F-FDG PET成像靶向癌症糖酵解治疗乳腺癌反应与化疗耐药乳腺癌细胞中的超活性糖酵解一致，使用 18F-FDG 探针评估葡萄糖摄取的动态 PET 成像可预测化疗的疗效（图 2）。FDG-PET显像得出的最大标准摄取值（SUVmax）和糖酵解（TLG）的变化可以预测乳腺癌对NAC或标准化疗的反应，化疗后18F-FDG PET的SUVmax显著降低。此外，与不同亚型乳腺癌的肿瘤血流量相比，通过 18F-FDG 双采集PET检查评估的 SUVmax 的早期变化是 pCR 更好的预测指标。18F-FDG PET、18F-NaF PET 和全身MR与弥散加权成像 (WB-MRI) 的组合可以作为内分泌治疗反应预测的补充。更重要的是，来自 PET/CT 的乳腺癌患者的放射组学预测因子在预测 NAC 之前的治疗效果方面达到了 0.767 [曲线下面积 (AUC) = 0.722] 的预测准确度。最后，18F-FDG PET/MRI 可用于预测乳腺癌患者第一个NAC周期后的非 pCR。一些针对脂质合成、脂肪酸结合或脂肪酸摄取的PET示踪剂已经开发出来，尽管它们在预测或监测乳腺癌治疗反应方面的意义仍需要更多的研究。胆碱作为细胞甲基代谢所必需的营养物质，其摄取反映了细胞膜脂合成和增殖活性。PET成像用[18F]氟胆碱([18F]FCH)示踪剂已被证明对几种恶性肿瘤有效。此外，[18F]FCH-PET能够监测乳腺癌早期的治疗反应，在监测乳腺肿瘤治疗方面优于[18F]FCH-PET。此外，6例乳腺癌患者的[11C]胆碱- pet扫描显示，治疗后1个月内，曲妥珠单抗显著降低[11C]胆碱摄取。同位素标记的氨基酸探针使PET成像在评估乳腺癌治疗反应方面具有更多功能(图2)。例如，18F(2S,4R)4-氟谷氨酰胺(18F- 4F - GLN)-PET可根据异常的谷氨酰胺代谢描述乳腺肿瘤，并检测异种移植物和患者中谷氨酰胺酶(GLS)抑制剂诱导的细胞谷氨酰胺库增加。此外，在新辅助治疗后，亮氨酸类似放射示踪剂活性的变化与乳腺癌治疗反应密切相关，这是通过病理上残留的肿瘤负荷来确定的。此外，18F -氟氨基亚硫酸(18F-FASu)的内流率反映了异种移植肿瘤中胱氨酸/谷氨酸反转运体亚基xCT的水平，可能作为某些乳腺癌诊断和治疗监测的一个靶点。随着耐药乳腺癌细胞核酸代谢的增加，3 -脱氧-3 - [18F]-氟胸腺嘧啶(18F- FLT) PET示踪胸腺嘧啶生物合成可以有效监测乳腺癌对CDK4/6抑制剂的早期治疗反应。总的来说，代谢成像仪器可以检测乳腺癌治疗后的代谢重编程，并用于预测或监测治疗反应(图2)。4. 基于病理、遗传和代谢异质性监测乳腺癌治疗反应的精确代谢成像设计乳腺癌的代谢、病理和遗传多样性进一步促进了针对不同疗法的个性化监测策略的发展。因此，我们总结了代谢成像检测乳腺癌对不同抗癌药物治疗反应的选择，结合遗传和代谢差异。我们还提供了代谢成像的路线图，以帮助选择乳腺癌目标受益人进行精确治疗(图3)。PIK3CA突变是乳腺癌中最常见的遗传畸变之一，在30 ~ 45%的病例中发现。重要的是，2019年，FDA批准了首个PI3K抑制剂(Piqray)用于治疗激素受体阳性、HER2-、PIK3CA突变的晚期或转移性乳腺癌。这促进了诊断方法的发展，以检测早期反应，并确定哪些患者可以受益于PI3K抑制剂。在ER /HER2乳腺癌中，PIK3CA突变状态与高糖酵解活性相关，根据FDG-PET/CT的SUVmax测量(图3)，在一项Ib期临床试验中，pan-PI3K抑制剂2周后FDG-PET/CT扫描无代谢反应与疾病的快速进展相关。值得注意的是，MRI使用13C标记的丙酮酸来检测丙酮酸和乳酸之间的交换，可以早期检测PIK3CA突变ER 乳腺癌中PI3Kα抑制的反应和耐药性，但18F-FDG-PET成像无法检测到这种早期反应。因此，[1-13C]丙酮酸- MRI在帮助鉴别PIK3CA突变ER 乳腺癌患者方面优于FDG-PET，这些患者可能受益于PI3Kα抑制剂(图3)。TNBC脂源性亚型中PI3K通路(PIK3CA/AKT/mTOR)突变频率显著升高，脂质代谢上调，对脂质合成抑制剂更敏感。利用iKnife/REIMS系统[快速蒸发电离质谱(REIMS)与智能手术设备(iKnife)结合]进行代谢指纹分析，可提供PIK3CA突变型乳腺癌的近实时诊断，并发现致癌PIK3CA与mTORC2-PKCz-calcium-增强花生四烯酸代谢相关。因此，使用接近实时的工具(如iKnife/REIMS)对PIK3CA突变状态进行早期诊断，有助于确定哪些患者可能从PI3K通路抑制剂联合脂质代谢干预中获益。尽管HER2靶向治疗取得了成功，但HER2 乳腺癌患者不可避免地会出现耐药性。免疫PET使用同位素标记的HER2类似于(89Zr)标记的曲妥珠单抗，可以无创地反映HER2的表达水平，以选择哪些患者可以受益于HER2靶向治疗。然而，HER2靶向治疗耐药机制的多样性需要更多的监测方法。值得注意的是，在HER2阳性乳腺癌中，18F-FDG PET可以预测曲妥珠单抗加紫杉烷基NAC的早期应答，在随后出现临床应答的患者中，使用曲妥珠单抗治疗后，肿瘤中的11C -胆碱-PET信号下降(图3)。在HER2 乳腺癌中，ERRΑ通过代谢适应增加谷氨酰胺代谢和ROS解毒来促进线粒体能量代谢，从而重新激活MTOR信号，驱动拉帕替尼耐药。这些发现表明使用PET与代谢同位素检测HER2靶向治疗耐药性的重要性。
图3 基于代谢和遗传异质性的乳腺癌治疗反应监测的精确代谢成像设计乳腺癌的异质性促进了针对不同疗法的个性化监测策略的发展。根据受体状态以及基因和代谢特征，乳腺癌以三种方式分层。总结了用于传统、遗传和代谢性乳腺癌亚型的抗癌药物，以及相应的代谢成像选项来评估治疗反应。缩写：AA meta，氨基酸代谢；FAO，脂肪酸氧化； HER2，人表皮生长因子受体2； HR，激素受体； PPP，磷酸戊糖途径； TNBC，三阴性乳腺癌。4.3 FDG-PET成像检测TNBC乳腺癌对化疗的反应目前TNBC的治疗依赖于化疗，但TNBC对紫杉醇或吉西他滨等细胞毒性化疗的持久应答率低于20%。18F-FDG-PET在基线或NAC后的SUVmax不能预测炎性乳腺癌的病理反应。然而，ΔSUVmax (18F-FDG-PET在基线和所有NAC疗程后的SUVmax变化)可以预测疾病，其敏感性、特异性和准确性分别为61%、80%和65%。一项人类队列研究证实，18F-FDG-PET在基线和两个NAC周期后的ΔSUVmax与TNBC中的pCR有关。FDG-PET/CT单时间点的ΔSUVMAX，而不是SUVMAX，总体上可以反映TNBC乳腺癌的化疗反应。缺氧促进多种癌症的化疗耐药。化疗诱导的HIF活性丰富了BCSC人群，是BCSC化疗耐药的必要条件。依赖HIF1 α的代谢重编程也支持代谢可塑性，并决定对激酶抑制剂和双胍类化合物的反应。值得注意的是，目前正在开发几种检测肿瘤缺氧状态的代谢探针(图3)。18F-FMISO是在抗癌治疗中应用最广泛的成像肿瘤缺氧的PET探针。在小鼠HER2 乳腺癌中，18F-FMISO-PET显示，在曲妥珠单抗治疗改变肿瘤大小之前的第3天，缺氧显著降低。一项使用18F-FMISO-PET/CT的II期机会窗(WOO)随机试验进一步发现，在早期HER2乳腺癌中，基线低氧肿瘤并不受益于NINTEDANIB(一种多酪氨酸激酶抑制剂，TKI)。研究者进一步研究表明，在使用18F-FMISO-PET/CT时，应对ER状态进行分层，因为与其他乳腺癌相比，ER乳腺癌具有更高的FMISO组织-血液信号。此外，18F -氟硝唑(18F-HX4)可以作为肿瘤缺氧和放疗相关变化的生物标志物。最后，L型氨基酸转运体(18F-FDOPA)和半胱氨酸-谷氨酸反转运体(18F-FSPG)的PET成像为乳腺癌缺氧成像提供了替代的生物标志物。总的来说，肿瘤缺氧成像可以帮助选择哪些患者将受益于化疗。在NAC后耐药TNBC中，MYC和MCL1经常共同扩增，通过TNBC中线粒体OXPHOS扩大CSCS，从而赋予化疗耐药。转铁蛋白受体表面表达的增加是MYC上调的下游事件。89ZR-TRANSFERRIN可以通过靶向MYC和PI3K信号通路的小分子抑制剂来预测应答和癌基因状态的变化(图3)。在乳腺癌微环境中，有限的营养可用性或癌症产生的代谢物(如乳酸)会损害浸润的免疫细胞功能，这表明靶向肿瘤代谢成像有助于预测免疫治疗的反应。虽然对乳腺癌免疫治疗反应的代谢成像研究还缺乏，但其他类型癌症的结果可以提供有价值的参考。在一项包括41名无法切除的转移性黑色素瘤患者的临床试验中，中期18F-FDG PET/CT是伊匹单抗治疗最终临床反应的敏感预测指标，其敏感性为93.6%，特异性为70.0%，准确性为87.8%。另一项临床试验研究了接受PTGG - hpDNA疫苗和派姆单抗治疗的前列腺癌患者的18F-FLT- PEt成像，发现18F-FLT摄取显著预测无进展生存。因此，针对癌症糖酵解改变或胸苷激酶代谢的成像有助于预测免疫治疗的反应(图3)。靶向T细胞的分子成像技术正在研发，以监测免疫治疗反应(图3)。使用9-[4-[18F]氟-3-(羟甲基)丁基]鸟嘌呤(18F- FHBG)进行PET成像，可以跟踪胶质瘤患者中嵌合抗原受体(CAR)工程CD8 细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)中HSV1-tk报告基因的表达。进一步优化用于监测体内细胞转运的PET成像策略将极大地有利于CAR - T细胞免疫治疗。总之，PET成像的代谢探针在癌症免疫治疗中有作为生物标志物的潜力。作为乳腺癌治疗的主要挑战，治疗抵抗总是伴随着代谢重编程，这就提高了代谢成像在检测治疗反应中的重要性(框2，见未解决问题)。在监测治疗反应方面，治疗反应的代谢变化优于单时间点代谢信号。此外，必须充分整合癌症遗传和代谢异质性，才能准确预测乳腺癌的治疗耐药。在PIK3CA突变ER 乳腺癌中，丙酮酸到乳酸的转化是检测PI3K通路抑制剂早期反应的预测靶点。此外，代谢亚型识别有助于选择可能受益于代谢药物的乳腺癌患者，而代谢成像指导下的抗癌药物使用对乳腺癌的精确治疗至关重要，特别是对于TNBC这一治疗选择有限的异质性亚型，利用代谢成像来区分代谢亚型将有助于指导更有可能有效的抗癌药物的使用。鉴于其监测和预测免疫治疗反应的潜力，还需要进一步探索细胞类型特异性成像来检测微环境代谢编程。
结合生物分子探针和代谢探针的双成像技术可优化乳腺癌个体化治疗策略。例如，在内分泌治疗中加入周期独立激酶4/6 (CDK4/6)抑制剂，最近被批准用于治疗晚期激素受体(HR ) HER2乳腺癌。值得注意的是，放射标记CDK4/6抑制剂的PET成像可以量化CDK4/6的表达，而18F-FLT PET示踪胸苷激酶代谢可以在临床前模型中有效检测CDK4/6抑制剂和内分泌治疗联合的早期反应，并预测长期反应(图3)。代谢成像在乳腺肿瘤反应中的预测作用可以帮助医生选择患者进行精确治疗。此外，由于肿瘤的代谢变化在治疗后发生的时间远早于解剖变化，代谢成像可以用来评估肿瘤的反应，帮助调整治疗策略，及时减少无效抗癌药物的使用，从而降低医疗成本。因此，代谢成像技术可以帮助临床决策过程，以加强对乳腺癌患者的护理。https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34340886/
