CCR：肿瘤突变，与位置有关！UCSD科学家发现，或可通过肿瘤的位置预测胃间质瘤的基因突变类型
近日，由来自加州大学圣地亚哥分校医学院肿瘤外科的Jason K. Sicklick博士领衔的研究团队，在著名期刊Clinical Cancer Research上发表重要研究成果[1]。
他们发现胃间质瘤（GIST）的位置与基因突变谱之间存在明显的关联：胃近端GIST大部分为KIT驱动型（96%）；而几乎所有的PDGFRA和SDHx突变驱动型GIST都出现在胃远端。
他们的研究表明，在难以做基因检测的情况下，或许可以通过肿瘤位置来预测KIT与非KIT突变，以辅助胃GIST治疗方案的选择。
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胃肠道间质瘤（GIST）是胃肠道最常见的间充质肿瘤，主要位于胃和小肠[2]。已发现GIST具有遗传多样性，有两种不同的驱动突变类型：一种是KIT、PDGFRA和SDHx突变，这是最常见的驱动因素[3]；另外一种不太常见的驱动因素是RAS通路中的基因突变（例如KRAS、BRAF、NF1）[4]。
对于转移性GIST患者，酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）的辅助治疗具有显著成效。但是，不同突变驱动的GIST对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）具有不同的敏感性， TKI对KIT突变驱动的GIST有很好的治疗效果，而其他的GIST对TKI具有抗性。虽然可以通过基因型检测来确定治疗方案，但仍存在一些问题，包括活检组织的可用性不足、高昂的检测成本或检测周期较长等。
胃GIST最常见的驱动因素是KIT基因exon 11、PDGFRA或SDHx突变；后两种突变几乎只存在于胃源性GIST。相比之下，小肠GIST中KIT基因exon 9、BRAF或NF1突变以及基因融合的发生率更高[5]。
有研究表明：恶性肿瘤（如胃腺癌、结肠癌和胆道癌）的位置与潜在的驱动基因组谱相关[6,7,8]。还有研究发现，小肠GIST的发病位置与驱动基因突变有一定相关性[9]。
那么，胃GIST突变谱与肿瘤位置之间是否存在关联呢？
Sicklick团队首先招募了2010-2016 年间，国家癌症数据库（NCDB）中2418名胃GIST患者；收集了患者的年龄、肿瘤基因信息、肿瘤大小、有丝分裂指数和肿瘤位置等信息。
总的来说，这个队列所有患者的中位年龄为64岁；大多数患者的肿瘤位于胃体、大弯或小弯（n=1379, 57%），部分患者的肿瘤位于贲门或胃底（n=785, 32.5%），少数患者的肿瘤位于胃窦或幽门（n=254, 10.5%）。大多数胃GIST具有KIT突变（n=2270, 94%），而少数具有 PDGFRA突变而没有KIT突变（n=81, 3%）。
由于大多数患者（90%）只接受了单个基因的检测，因此，Sicklick仅对234名同时接受了KIT和PDGFRA检测的患者（10%）进行了亚组分析，他们发现非KIT突变型肿瘤多位于胃远端，胃窦的非KIT突变型肿瘤约79%（n=26），胃体、大弯或小弯的非KIT突变型肿瘤约58%（n=77）；而贲门或胃底的肿瘤中KIT突变型比例更高，约为66%（n=45）（图1）。
胃内 KIT 与非 KIT 突变率（NCBD队列）
由于NCDB队列在患者数据不全等方面的局限性，Sicklick团队进一步分析了跨大西洋 GIST 协作组织（TAGC）236名患者的数据。
在这个队列中，患者的中位年龄是62岁，女性占51%。该队列中大多数 GIST 位于胃远端（即非贲门/胃底）（70%）。具体来说，胃GIST分别位于小弯（28%）、大弯（24%）、胃底（21%）和胃窦（17%）。
进一步研究发现，位于贲门或胃底的肿瘤大部分是KIT突变型（n=68，96%）。而在不同位置的GIST中，非KIT突变GIST的占比显著不同。并且，随着肿瘤位置靠近远端，非KIT突变GIST的占比逐渐增加（p < 0.001）。
与NCDB队列中的发现类似，非KIT突变型GIST在胃窦（n=32, 75%）中的比例更高。
胃内 KIT 与非 KIT 突变率（TAGC队列）
Sicklick团队还对数据进行了单变量/多变量回归分析，他们发现：在年龄>65岁的患者中，肿瘤是KIT突变型的可能性更大（p=0.186）；患者的肿瘤出现在胃近端，更可能是KIT型（p<0.001）；当肿瘤细胞形态为梭形时，患者具有KIT突变的可能性显著增加（p<0.001）。
识别KIT突变与非KIT突变的独立预测因子模型
为了明确肿瘤位置、患者年龄和肿瘤细胞形态等因素在回归分析中的重要程度，Sicklick团队开发了一个机器学习模型。该模型利用随机森林算法预测肿瘤突变谱（KIT型或非KIT型），准确率约为83%。
有趣的是，该模型表明，与肿瘤细胞形态或年龄相比，肿瘤位置是用于将肿瘤分类为KIT型与非 KIT型的最重要变量。不过，肿瘤细胞形态在预测中仍然具有重要价值。如果与肿瘤位置结合分析，可以更准确地对GIST进行分类。
区分GIST类型的重要特征
总体而言，研究人员通过分析发现，无论肿瘤细胞形态和患者年龄如何，近端胃GIST绝大多数是 KIT 突变型肿瘤；而远端胃中GIST突变谱具有多样性，其突变谱还与肿瘤细胞形态和患者年龄相关。这些研究结果表明，胃GIST不是一种同质性疾病，胃的不同区域具有不同的突变风险。
据了解，2017年发布的《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2017年版）》[10]和2020年CSCO最新发布的《胃肠间质瘤诊疗指南（2020年版）》[11]都推荐拟行靶向治疗和继发性耐药的GIST患者要做KIT基因检测。
但是在现实中接受基因检测的GIST患者占比并不高。国内做过基因检测的GIST患者大约在40%左右，而做过两次基因检测的患者，占比就更低了，仅10%左右。
前不久，美国迈阿密大学医学院的研究人员发表了一项涉及3866名GIST患者的回顾性研究，在这项研究中，做过KIT基因检测的患者仅1033人，仅占比26.7%[12]，这个比例真是低的有点儿让人意外。
不难看出，在资源有限的实践环境中，这个研究成果或许能指导NGS，帮患者选择经济有效的治疗方案；在难以做基因检测的情况下，或许也可以通过肿瘤位置来预测KIT与非KIT突变，以辅助胃GIST治疗方案的选择。
当然，本研究也存在一些局限性，还需要更多的患者数据和研究进一步证实本研究的结果。
参考文献
[1] Sharma AK, De la Torre J, IJzerman NS, et al. Location of Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in the Stomach Predicts Tumor Mutation Profile and Drug Sensitivity [published online ahead of print, 2021 Jul 29]. Clin Cancer Res. 2021;clincanres.1221.2021. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-1221
[2] Corless CL, Barnett CM, Heinrich MC. Gastrointestinal stromal tumours: origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011;11(12):865-878. Published 2011 Nov 17. doi:10.1038/nrc3143
[3] Boikos SA, Pappo AS, Killian JK, et al. Molecular Subtypes of KIT/PDGFRA Wild-Type Gastrointestinal Stromal Tumors: A Report From the National Institutes of Health Gastrointestinal Stromal Tumor Clinic. JAMA Oncol. 2016;2(7):922-928. doi:10.1001/jamaoncol.2016.0256
[4] Daniels M, Lurkin I, Pauli R, et al. Spectrum of KIT/PDGFRA/BRAF mutations and Phosphatidylinositol-3-Kinase pathway gene alterations in gastrointestinal stromal tumors (GIST). Cancer Lett. 2011;312(1):43-54. doi:10.1016/j.canlet.2011.07.029
[5] Szucs Z, Thway K, Fisher C, et al. Molecular subtypes of gastrointestinal stromal tumors and their prognostic and therapeutic implications. Future Oncol. 2017;13(1):93-107. doi:10.2217/fon-2016-0192
[6] Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Right Versus Left Colon Cancer Biology: Integrating the Consensus Molecular Subtypes. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419. doi:10.6004/jnccn.2017.0038
[7] Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma. Nature. 2014;513(7517):202-209. doi:10.1038/nature13480
[8] Nakamura H, Arai Y, Totoki Y, et al. Genomic spectra of biliary tract cancer. Nat Genet. 2015;47(9):1003-1010. doi:10.1038/ng.3375
[9] Burgoyne AM, De Siena M, Alkhuziem M, et al. Duodenal-Jejunal Flexure GI Stromal Tumor Frequently Heralds Somatic NF1 and Notch Pathway Mutations. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00014. doi:10.1200/PO.17.00014
[10]中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会. 中国胃肠间质瘤诊断治疗共识(2017年版)[J]. 食管外科电子杂志, 2018, 004(001):31-43.
[11] 2020版《CSCO胃肠道间质瘤诊疗指南》
[12] Florindez J, Trent J C. Low Frequency of Mutation Testing in the United States: An Analysis of 3866 GIST Patients[J]. American Journal of Clinical Oncology, 2020. DOI：10.1097/coc.0000000000000659
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