Nature：癌症之王，也有软肋

领域：胰腺癌

杂志：Nature

亮点：

1）白血病抑制因子（LIF）可能是胰腺癌的致命弱点

2）阻断LIF可减缓肿瘤恶性发展，LIF抗体联合化疗可显著延长胰腺癌小鼠存活

3）胰腺癌患者肿瘤和血液中均含有高水平的LIF，且LIF水平与肿瘤进展及治疗响应显著相关

4）LIF非常有希望成为胰腺癌有效的治疗靶点以及诊断标志物

胰腺癌是恶性程度最高的肿瘤之一，因存活率低、生存期极短而被称为“癌症之王”，早期通常无症状，被确诊时往往已经转移扩散至全身。

胰腺癌之所以难诊断、难治疗，与其特殊的肿瘤微环境密切相关。与其它癌症不同，胰腺肿瘤细胞被包裹在由间质细胞及其分泌的胞间基质组成的“保护层”中。这不仅增加了疾病检测的难度，还使得胰腺癌细胞可躲避化疗药物和免疫系统的攻击。患者也因此会对多种抗癌药物耐药。

保护性的间质细胞层主要由胰腺星状细胞组成，这类细胞在晚期胰腺肿瘤中的占比可高达90%。先前有研究表明，如果杀死胰腺星状细胞，肿瘤会变得更糟。因此，科学家们一直想要知道它们与癌细胞之间究竟是如何勾结的。

图片来源：Nature

4月17日，发表在Nature杂志上[1]的一项研究中，由美国Salk生物学研究所、中国南方科技大学等机构的科学家组成的国际研究小组发现，由星状细胞分泌的名为白血病抑制因子（Leukemia inhibitory factor, LIF）的信号蛋白可能是胰腺癌的致命弱点。

视频来源：Salk研究所

事实上，很早前，研究人员就怀疑，星状细胞通过特定的信号蛋白与肿瘤细胞交流，但他们一直不知道是哪一种。Salk研究所的Tony Hunter教授认为，了解癌细胞和星状细胞之间的通讯网络，可能有助于开发出更有效的胰腺癌疗法，以及实现更早期诊断的工具。

在该研究中，THunter教授等首先开发用于研究肿瘤微环境中细胞间信号转导的整合蛋白质组学分析策略，以分析从星状细胞中分泌出的蛋白质。

结果发现，通常在正常组织中处于休眠状态的胰腺星状细胞为了给肿瘤形成保护性“外壳”会变成激活状态。而激活的星状细胞分泌了LIF，该蛋白向邻近的肿瘤细胞传递刺激信号，从而推动胰腺癌的发展。

LIF是关键的旁分泌因子（图片来源：Nature）

为了评估LIF能否作为一个潜在的治疗靶点，研究人员调查了阻断或破坏LIF功能对肿瘤生长的影响。在胰腺癌KPC小鼠模型中，通过遗传学手段选择性敲除LIF的受体膜蛋白LIFR可减缓胰腺肿瘤的恶性发展从而延长小鼠的存活时间，并可增强化疗药物吉西他滨的疗效。此外，LIF抗体结合化疗也能够显著延长胰腺癌小鼠的存活。Hunter教授认为，这表明，LIF抗体有望用于与其它疗法联合治疗胰腺癌。

LIF抗体通过影响癌细胞分化对胰腺导管腺癌提供治疗益处（图片来源：Nature）

除了检查阻断LIF对小鼠的影响，研究人员还检测了人类胰腺癌患者肿瘤组织和血液中LIF的水平。结果显示，患者肿瘤和血液中均含有高水平的LIF，且LIF水平与肿瘤进展以及患者对化疗的响应显著相关。

在胰腺癌组织中，主要表达在激活的胰腺星状细胞中的LIF（绿色）与免疫细胞（紫色）和癌细胞（黄色）一起出现。（图片来源：Salk研究所）

LIF在胚胎期是一个非常重要的因子，帮助干细胞维持它们的发育潜能，但在成年时通常会消失。而在该研究中，小鼠模型和人类胰腺癌分析均显示，高水平的LIF与肿瘤细胞状态以及对化疗的响应显著相关。这意味，LIF可能是一个有用的生物标志物，用于更快、更有效地诊断胰腺癌（目前，FDA唯一批准的胰腺癌生物标志物是一种名为CA19-9的糖类抗原）；同时，也可能是颠覆胰腺癌治疗的好靶点。

部分基于Hunter教授等的这一发现，一家名为Northern Biologics的加拿大公司已经启动了LIF抗体治疗晚期胰腺癌和其它类型癌症的I期临床试验。

“我们的研究成果能够对人类致命癌症产生直接影响，这非常令人开心。” Hunter教授感慨道。

相关论文：

[1] Yu Shi et al. Targeting LIF-mediated paracrine interaction for pancreatic cancer therapy and monitoring. Nature（2019）.

参考资料：

1# New study targets Achilles' heel of pancreatic cancer, with promising results

2# 南科大化学系田瑞军课题组在《自然》联合发表文章 整合蛋白质组学助力“癌症之王”的精准诊疗