九月末,2021 V6版非小细胞肺癌NCCN指南再次更新,本次更新内容不多(EGFR20ins新增TAK788),但历经本年度V1-5版更新,目前肺癌打破了靶向和非靶向的两分支治疗局面,形成了以9种基因的靶向和PDL1三种不同表达程度的免疫下的十二大分子治疗体系。晚期非小细胞肺癌治疗正式开启了以biomarker为指导的精细治疗时代!而伴随每次更新,各分支下的治疗药物和方案逐渐增添调整,形成各自分支下的截然不同的路径治疗。
晚期肺癌十二大分支治疗
作为突变概率最高的EGFR常见突变(如19DEL、L858R),目前一线可使用的药物较多,从一代至三代,从单药到联合。但整体可归纳为两类用药思路:直接采用三代TKI奥希替尼,或采用一代二代为基础的治疗方案,在耐药后根据进展的累及范围可选择配合局部治疗,而在一代二代耐药后T790M的检测指导治疗是必须的,以上靶向均耐药的情况下最终转归为化免联合。具体归纳见下表:
2. EGFR20号外显子插入突变(EGFR20ins)
随着我们药物研发的突破,曾经作为EGFR突变领域无药可用的靶标EGFR20ins也成为了独立的可用靶点,并拥有与上述EGFR常见突变截然不同的药物群体。
对于EGFR20ins,一线推荐化免联合,进展后可选用两种靶向药物:①一种EGFR/MET双抗Amivantamab(JNJ6372),创造了40%的ORR及22.8个月OS记录;②本次V6版指南新更新增添的Mobocertinib(TAK788),在刚闭幕的WCLC中,该药治疗20ins肺癌有效率为40%,与JNJ6372相当。
KRAS是继EGFR突变后的第二大突变位点,随着G12C突变位点的药物研发突破,KRAS也成为了可用药靶点。一线推荐化免联合,耐药后,可使用靶向药物Sotorasib(AMG510),该药历史记录可获得37.1%的有效率。ALK是EGFR之外,研究最为久远的经典靶标,可用药物众多。整体思路与EGFR类似,可以采用一代二代三代逐次序贯,亦可将二代三代放置一线使用。在进展时属于局部进展类型,可采用配合放疗的模式。与ALK基因位点相近,对于靶向治疗也具有非常好的疗效。一线推荐靶向药物恩曲替尼(首选,历史记录有效率67.1%)、克唑替尼或塞瑞替尼,进展后选用劳拉替尼或恩曲替尼或化免联合。该靶点依托于BRAF抑制剂+MEK抑制剂的联合使用,成为肺癌可用药靶点。一线可用方案:达拉菲尼+曲美替尼(首选,历史记录有效率64%),维莫菲尼,化免联合;进展后更换为化免联合或达拉菲尼+曲美替尼。作为融合类型的第三种基因靶标,NTRK也成为了肺癌的可用靶点。一线首选推荐:拉罗替尼(历史有效率79%)、恩曲替尼(历史有效率67.1%),或选用化免联合,靶向进展后换用化免联合;化免进展后可换用靶向。随着MET靶向药物的成熟,MET14突变成为了肺癌高效靶点。一线治疗首选推荐卡马替尼(历史一线有效率68%)、替泊替尼(历史有效率46.5%),其次还可选用克唑替尼或部分情况下使用化免联合。一线首选推荐Selpercatinib(LOXO292,历史有效率60%)、Pralsetinib(BLU667,历史有效率61%),除此部分情况还可使用卡博替尼或凡德他尼,进展后更换化免联合。对于上述基因均无突变的肺癌患者,既往采用一刀切方式,而目前也引入PDL1指标,根据这一指标的表达不同,区分为三类人群。对于PDL1≥50%的患者,无论鳞癌腺癌,优先推荐K药、K+AC/TP方案、T药及C药。对于PDL1高表达的患者,单药免疫即可产生好的临床疗效。对于PDL1中低表达的患者,化免联合、化免+贝伐、O+Y双免+2周期化疗是优选方案。
除了上述十二大治疗分支外,指南中还展示了新的治疗靶标,有望进阶到十二大分支治疗中。一是MET高水平扩增,目前可用药物为克唑替尼、卡马替尼;二十HER2突变,可用药物为T-DM1、DS-8201。
除了晚期肺癌的变换外,早期肺癌也并入了靶向辅助的身影。基于ADAURA研究,对于IB-IIIA切除后切缘为阴性的R0患者,可以在术后辅助化疗后继续采用奥希替尼辅助治疗,相比既往不做靶向辅助,复发时间有明显延长。而对于切缘阳性的患者,采用再切除+化疗或同步/序贯放化疗的方式。目前免疫也在进行大量新辅助和辅助治疗研究,早期肺癌的格局有望不久之后发生改变。